Летом и осенью 1552 г. Иван IV и его военачальники организовали и провели образцовую для своего времени по слаженности и продуманности военную операцию против Казани. Войска шли полтора месяца двумя параллельными колоннами, движение которых постоянно координировалось между собой, впереди колонн действовала разведка и отряды саперов, наводивших переправы и расширявших дороги. В результате войска подошли синхронно к месту сбора недалеко от Казани (пройдя почти 850 км) в хорошей боевой форме. В отличие от прежних походов, армия Ивана IV двигалась вдоль южной границы ВКМ с запада на восток, чтобы иметь возможность отразить нападение крымцев. Это решение стало залогом успеха всей кампании. Еще в 1551 г. османский султан Сулейман II Великолепный призвал враждующие мусульманские ханства, возникшие на обломках Большой Орды, сплотиться для защиты Казани. Назначенный им новый крымский хан Девлет Гирей (Девлет I Герай) поклялся возродить противостоящее московской экспансии единое — от Крыма до Казани — мусульманское государство. По сути, речь шла о возрождении Большой Орды и подчинении ВКМ как ее бывшего улуса. Нападение крымских войск с юга — на Коломну и Тулу — было отбито двигавшимся на Казань войском, захвачена артиллерия, переданная крымцам турецким султаном.
13 августа 1552 г. все войска и обозы собрались в Свияжске, 23 августа окружили Казань и приступили к планомерной осаде по всем правилам военного искусства того времени. В течение месяца велся обстрел города артиллерией с наземных позиций и осадных башен, велись подкопы под стены. Уже 30 сентября был взорван и взят под контроль московских войск участок городской стены, однако штурм не начинали до разработки детального плана. 1 октября защитникам предложили сдаться на милость победителя, 2 октября после их отказа упорное сопротивление было сломлено, город захвачен. Бывшие правители Казани (до и после похода 1551 г.) — регентша Сююмбике при малолетнем хане Утямыше (Отемиш Герае) и призванный восставшими казанцами Едигер — были переселены из Казани. Сююмбике стала женой касимовского хана Шах-Али; Утямыш воспитывался при дворе Ивана IV, был крещен, умер молодым и похоронен с царскими почестями в Архангельском соборе московского кремля; Едигер крестился в январе 1553 г., приняв имя Симеона, ему был дан в кормление город Звенигород под Москвой. После пяти лет восстаний в казанском крае, в 1557 г., оставшиеся жители были выселены из Казани в пригородную слободу, а в Казань переселили 7000 семей из внутренних районов Московии. Для управления территорией бывшего ханства был создан приказ Казанского дворца — что-то вроде «министерства колоний», в ведении которого находились все присоединяемые земли на востоке и юге. Хотя Казанское ханство не удалось сохранить в составе Московского царства как отдельную, пусть и подчиненную единицу, оно продолжило «виртуальное» существование в особой структуре государственного управления (приказ несуществующего больше «казанского дворца»), а также в новом титуле, принятом Иваном IV, — «царь Казанский».
Завоевание Казанского ханства было воспринято в Крымским ханстве, в Ногайской орде, в Астраханском ханстве и, вероятно, в самой Москве через призму политического наследия Золотой Орды как претензию ее бывшего улуса на все это наследие. Сразу после подчинения Казани в 1554 г. тридцатитысячное русское войско было отправлено в низовья Волги — против столицы Астраханского ханства Хаджи-Тархан (Астрахань), располагавшейся в районе древних столиц великих кочевых держав: хазарского Итиля, ордынского Сарая. Московское правительство повторяло сценарий развития отношений с Казанью. Первоначально пытались превратить отдаленную территорию (около 1400 км вниз по Волге от только что завоеванной Казани) в лояльного вассала, посадив ханом правнука хана Ахмата Дервиш-Али, проведшего несколько лет на московской службе. Его кандидатуру поддерживали и в Ногайской орде, кочевавшей между Волгой и Уралом. Однако Москва была далеко, а крымские владения совсем рядом, поэтому Дервиш-Али вскоре изгнал русских наместников. Повторная военная экспедиция разгромила войска Дервиш-Али, ханство было ликвидировано, а его территория подчинена приказу Казанского дворца (1556). В 1558 г. был основан новый город Астрахань, в 12 км от старого поселения и на другой стороне Волги, отделявшей теперь его от крымских земель.