На начальном этапе войны позиция латиноамериканских стран была похожа на позицию США: обогатиться за счет поставок обеим воюющим сторонам, не вступая в войну и сохраняя нейтралитет. Первое консультативное совещание министров иностранных дел всех американских государств, созванное в связи с началом второй мировой войны в сентябре 1939 г. в Панаме, приняло декларацию о нейтралитете и заявило о создании «зоны безопасности» вокруг американского континента шириной в 300 миль. Зона безопасности должна была оградить территориальные воды американского континента от военных действий, содействовать расширению межамериканской торговли, а также заблокировать здесь присутствие Германии, обеспечить в ней захват судов воюющих стран силами одного или нескольких американских государств.
Военные действия в Европе резко сократили влияние Германии в Латинской Америке, уменьшилась доля германского импорта (с 16,5 до 1,2 %), торговля велась через посредство нейтральных стран, например, ценное сырье (алмазы, кристаллический кварц, слюда и др.) вывозилось из Латинской Америки в Германию на шведских, испанских и португальских кораблях либо на итальянских самолетах. Аргентина и Парагвай продолжали сотрудничать с фашистскими государствами с помощью тех же посредников; только в 1942 г. Испания вывезла из Аргентины для Германии 150 тыс. тонн пшеницы и 30 тыс. тонн кукурузы. Аргентина также становилась центром германской агентуры в Латинской Америке. Профашистские настроения распространились среди высшего командования аргентинской армии, вооруженной немецким оружием, обученной немецкими специалистами и построенной по образцу немецкой армии. В Мексике, Колумбии, Бразилии, Аргентине и Чили были созданы местные фашистские организации.
Позиция нейтралитета, которую избрало большинство стран континента, была нарушена следующими обстоятельствами. Во-первых, из-за военных действий в 1939 г. сократились более чем вдвое экономические и торговые связи с Европой. Во-вторых, военные успехи фашистских держав стали представлять опасность для США и Латинской Америки. В-третьих, в связи с капитуляцией Франции и Голландии возникла угроза их колониям в Южной Америке и Карибском бассейне; аналогичная угроза существовала и для колоний Великобритании в этом районе. В-четвертых, 7 декабря 1941 г. США вступили в войну. В силу данных обстоятельств страны Центральной Америки и Карибского бассейна объявили войну фашистским державам вслед за США. Тогда же, в декабре 1941 г., Венесуэла, Колумбия и Мексика разорвали дипломатические отношения со странами «оси Берлин-Рим». Мексика и Бразилия объявили войну Германии и ее союзникам в 1942 г., а другие страны – Венесуэла, Парагвай, Перу, Уругвай, Чили, Аргентина – в феврале – марте 1945 г.
В военных операциях союзников участвовали только две страны. Правительство Варгаса в Бразилии под давлением общественности направило летом 1944 г. 50-тысячный экспедиционный корпус на итальянский фронт, где бразильцы сражались до апреля 1945 г., пока немецко-фашистские войска в Италии не капитулировали. Мексика в составе американских войск послала эскадрилью ВВС в район Филиппин и на остров Тайвань для участия в сражениях против Японии на Тихом океане. Остальные латиноамериканские страны в годы войны поставляли союзникам продовольствие и сырье, в том числе стратегические металлы, патрулировали корабли в Атлантике и на Тихом океане, усилили дипломатическую активность в межамериканских отношениях. На территории Бразилии, Панамы, Перу и Эквадора Соединенные Штаты разместили военно-морские и военно-воздушные базы, с которых перебрасывались войска и снаряжение в Европу и Северную Африку и которые дали возможность пресечь активность немецких подводных лодок у берегов Латинской Америки. К концу войны на территории Латинской Америки действовали 92 американских базы и сотни опорных наблюдательных пунктов. В колониальные владения Великобритании, Франции и Голландии в Западном полушарии были введены войска США.
Вторая мировая война серьезно повлияла на экономическое развитие Латинской Америки. Крупные экспортные поставки продовольственно-сырьевой продукции и благоприятные устойчивые цены мирового рынка позволили латиноамериканским странам увеличить свои валютные запасы. Резкое сокращение импорта товаров из воюющих стран способствовало быстрому росту местной промышленности – «импортзамещающей индустриализации». Были построены новые и расширены существовавшие ранее предприятия как в традиционных отраслях обрабатывающей промышленности, так и в «новых» отраслях (химической, металлургической, нефтеперерабатывающей). Это вызвало существенные социальные сдвиги – рост средних городских слоев, уменьшение занятости в сельском хозяйстве, усиление национальной буржуазии. Численность рабочих и служащих на промышленных предприятиях региона выросла за годы войны почти вдвое. Вторая мировая война ослабила позиции, которые занимали европейские конкуренты США в Латинской Америке, Соединенные Штаты увеличили свои инвестиции в латиноамериканскую экономику на 13 %.