С первых же дней появления большого количества заболевших чумой власти стали принимать меры по изоляции местностей, пораженных эпидемией. По приказанию царицы в Москве заперли все дворцовые ворота и двери, чтобы никто через дворец не проходил. Двери и окна в государевых палатах на Казенном Дворе и в Посольском Приказе заделали кирпичом и замазали известью, причем каменщики работали только снаружи, не входя в палаты: «…чтобы в те палаты морового духу не нанести». Те дворы в городе, где имелись случаи смерти от «морового поветрия», немедленно запирали, а у ворот ставили сторожей, которые не выпускали из них никого из оставшихся живых, и никого туда не впускали.
Деньги, отчеканенные до появления морового поветрия, царица велела отправить к царю в Смоленск, а чеканенные позже — в Спасский монастырь. Их везли под строгим конвоем и по таким дорогам, где не было морового поветрия. Обо всем происходящем в Москве она велела писать царю и посылать донесения на заставу по Троицкой большой дороге, не доезжая семь верст до Троицко-Сергиевого монастыря, где донесение переписывалось «через огонь», подлинники сжигались, а копия посылалась царю.
Уже в конце апреля на всех дорогах, ведущих в Москву, были выставлены заставы. Особенно строго следили на заставах, поставленных на Можайской дороге, ведущей из Москвы в Смоленск, осаждаемый в это время русскими войсками под предводительством царя. Не допустить заразу в русскую действующую армию стало первой заботой властей, очевидно, уже хорошо понимавших последствия повальных болезней в войсках. Для ямщиков, возивших гонцов к царю из Москвы и возвращавшихся в свои города, где не было морового поветрия, организовали трехнедельный карантин на заставах. Не менее строго следили за дорогами, которые вели в Калязин монастырь, где жили царица и царевич. Меры по их спасению от мора хватали через край. Когда они решили ехать навстречу царю в Вязьму, царица приказала заказать суда для себя и двора в таких слободах, где не было морового поветрия, а готовые суда доставили в монастырь, везя по Волге ночью и не приставая к «заповетренным» местам.
Осторожность доходила до крайностей. Когда через дорогу, ведущую в Калязин монастырь, через которую вообще было запрещено перевозить мертвые тела, по недосмотру было перевезено тело умершей от морового поветрия дворянки Гавреневой, то приказано было перевезти на это место дороги 10 саженей дров, а по сторонам дороги сложить еще по 10 саженей дров и сжечь. Оставшуюся золу вывезти, а издалека привести свежей земли для засыпки дороги». К приезду царицы и Новгород, который вообще не затронула эпидемия, из него «в шею иыперли» всех лиц, которые приехали туда во время мора из Москвы.
Заставы для населения нередко являлись не меньшим бедствием, чем сама эпидемия. В тех местах, где карантинные мероприятия проводились со всей строгостью, «рыбный привоз» и «скотный пригон» в город прекращался. Запрещалось выезжать в лес за дровами, в поле за сеном, ехать на ближайшую мельницу. Население испытывало ужасающие лишения, и на смену моровой язве приходил голод с цингой и другими болезнями. Положение ухудшилось еще и из-за того, что прежде чем «свесть заставы», «разведывалось и разыскивалось всякими сысками в уезде и в ближайших его царского величества в городах на людях морового поветрия нет ли». Такой розыск всегда сопровождался длительной волокитой. Например, при поветрии в Виленском округе в 1656 г. заставы были поставлены в мае, а в феврале 1657 г. доносили в Москву: «В Минске, и в Вильне, и в Киеве, и в уездах морового поветрия нет», но многие «помирают томною смертью с голода, а не поветрием, потому что в Вильну из поветов хлеба не ввозят». Поэтому опрашивается разрешение «велеть, где морового поветрия нет, заставы свесть». Отмечены были случаи, когда голод в обстановке карантина доводил до каннибализма: 25 февраля 1656 г. царю Алексею Михайловичу донесли об одном таком случае убийства и съедения девушки: «Ту девку женка Марфушка резала… а девка Тоска держала, а голову, государь, тое девки, отрезав и сваря, они съели…»
Первое время жителям Москвы и соседних слобод разрешалось покидать город и выезжать в подмосковные деревни или другие города. Но на их беду эпидемия охватила все подмосковные города: 1 августа случаи чумы появились в Туле, 4 августа в Торжке, 10 августа в Калуге, 15 августа в Звенигороде, 26 августа в Ржеве и Суздале, 1 сентября в Белове и Мценске, 5 сентября в Дедилове и Малоярославце, 6 сентября в Кашине. Власти посчитали, что чуму разносят москвичи, и в сентябре закрыли город.
Пожар эпидемии вспыхнул практически на всей территории реликтового природного очага чумы Русской равнины. Очаги чумы активизировались в местностях, соответствующих следующим областям: Тверской, Нижегородской, Рязанской, Владимирской, Тульской, Там бовской, Орловской, Черниговской, Ярославской и южной части Новгородской. Чума началась и в Киеве. Однако Псков и Новгород, куда, в основном, бежали москвичи, остались не пораженными чумой.