Франциск I, напуганный и как бы разбуженный страшным бедствием, пытается вернуться к решительным действиям; уже в июне 1527 г. он возобновляет борьбу с Карлом V, впрочем, почти без участия своих итальянских союзников. Первые шаги нового французского похода удачны. Сухопутные войска берут Милан и Павию, а флот Дориа заставляет Геную перейти из имперского в противоположный лагерь. Окрыленный легким успехом, французский командующий Лотрек решает, не останавливаясь в Риме, разграбленном и охваченном эпидемией чумы, идти прямо на Неаполь, давнишний объект вожделений Франции. С помощью всегда готового вспыхнуть восстания местных баронов, генуэзского и венецианского флота французам к лету 1528 г. легко и скоро удается отвоевать значительную часть Неаполитанского королевства и начать осаду столицы его. По еще до окончания этой осады счастье изменяет французам — Генуя переходит в лагерь врагов, во французской армии начинается эпидемия чумы, унесшая Ескоре в могилу главнокомандующего, а затем и значительную часть самой армии. Попытка Франциска I направить в Италию новую армию не дает ощутительных результатов. Франции остается только начать переговоры о мире, который и заключен в Камбрэ 3 августа 1529 г. ценой отказа Франциска I от претензий на многострадальную Италию. Вскоре после этого Карл V с пышной свитой прибывает в Италию, встречается с Климентом VII в Болонье и получает здесь от него сначала железную итальянскую, а затем и императорскую корону (24 февраля 1530 г.). На обломках расцвета «возрожденской» Италии, казалось, опять воскресала чисто средневековая фикция Священной Римской империи. И как бы символом полного разгрома всего, чем жило Возрождение, было падение в августе 1530 г., несмотря на героическое сопротивление, затопленной в крови войсками Карла V идеологической столицы «Возрождения» — Флоренции. К власти были возвращены ненавистные народу Медичи.
Однако и заключение мира между двумя претендентами на господство в слабой и порабощенной Италии ненадолго прекращает ее бедствия. Дипломатическая борьба продолжается. Франция мечтает вернуть себе Северную Италию и в первую очередь Милан, на который она имеет династические права. Империя не собирается отказываться от своих завоеваний и лелеет планы еще более полного закабаления Италии. Дипломатическое соперничество между Францией и империей от времени до времени превращается в вооруженную борьбу, но внутренние затруднения как той, так и другой мешают развертыванию длительной войны.
Не изменяет положения смерть Франциска I в начале 1547 г. и вступление на престол его воинственного, но грубоватого сына — Генриха III, мечтавшего осуществить то, что не удалось отцу. Зато отречение от престола в том же году измученного бесконечными войнами и безрезультатными попытками навести порядок в своем громадном и лоскутном государстве Карла V и раздел этого государства между Филиппом II испанским и Фердинандом I германским в корне изменяет политическую ситуацию в Западной Европе и кладет конец более чем полувековой борьбе за Италию. Заключенный в 1559 г. мир в Като-Камбрези окончательно закрепил прямое господство Испании над значительной частью полуострова. Разоренная, ослабленная, отброшенная на столетия назад, Италия перестает играть сколько-нибудь значительную роль на политической сцене Западной Европы.
Рим и папство
Начало Данного периода совпадает с избранием в 1492 г. на папский престол в результате прямого подкупа энергичного, корыстного, властолюбивого и циничного испанца Александра VI Борджиа. Опираясь на своих незаконных детей, в первую очередь на юную Лукрецию, которую он многократно с политическими и финансовыми целями выдает замуж, и особенно на холодного, жестокого и предприимчивого Цезаря, папа стремится использовать время своего пребывания на престоле св. Петра (неизбежно краткое, так как к моменту избрания ему 62 года) для того, чтобы не только обогатить свою семью, что делали и его предшественники, но и создать для нее прочное и значительное государство в центре Италии.
В этой политике все в большей степени на первый план выступает Цезарь Борджиа, который недаром был объектом особого интереса, а иногда и прямого восхищения политических писателей своего времени и в первую очередь умного и наблюдательного Макиавелли. Начавший свою карьеру в качестве духовного лица, получивший в 1493 г., несмотря на свои 27 лет, кардинальскую шапку и богатые духовные владения, Цезарь Борджиа летом 1497 г. путем прямого и не слишком скрываемого убийства освобождается от своего старшего брата — главного соперника и любимца папы — Хуана, герцога Гандия, отказывается от духовного звания и становится сначала правой рукой «наместника св. Петра», а затем и руководителем всей его политики.