Война между двумя коалициями разгорается с силой, доселе невиданной. Французская армия, возглавляемая двадцатидвухлетним родственником короля, героически смелым, но нерасчетливым Гастоном де Фуа, наступает и ищет решительных стычек. Испано-итальянская армия под командованием более опытного и осторожного Гонсальво да Кордова бережет силы и от таких схваток до поры до времени воздерживается. Однако, когда французы после ряда быстрых и успешных переходов подходят к Равенне, от сражения отказываться уже невозможно. Оно состоялось в день пасхи — 11 апреля 1512 г. и было длительным и кровопролитным. Более многочисленная французская армия одержала победу, но ценой громадных потерь, среди которых был и юный главнокомандующий Гастон де Фуа.
Осенью того же года император, до того бывший союзником Людовика XII, вступает в состав «Святейшей лиги», к ней же присоединяются и ополчения швейцарских кантонов. В Милан возвращается бежавший оттуда юный сын и наследник погибшего Лодовико Моро — Максимилиано Сфорца, подчиняющий себе также Геную. Во Флоренции — верной союзнице Франции — восстанавливается власть Медичи. Смерть воинственного и беспокойного папы Юлия II (21 февраля 1513 г.) и избрание через 20 дней на престол св. Петра главы рода Медичи, сына Лоренцо Великолепного — Джованни (Льва X) окончательно изменяет политическую ситуацию в Италии. Венеция отходит от Рима и Испании и заключает (в Блуа 14 марта 1513 г.) договор с Францией об отвоевании обратно Северной Италии и о разделе ее между договаривающимися сторонами. Заключив перемирие на год с Фердинандом испанским, Людовик XII уже в мае того же года снова обрушивается на злополучную миланскую землю, но ни ему, ни Венеции не удается добиться прочных успехов.
Смерть незадачливого и хилого Людовика XII (1 января 1515 г.) опять изменяет положение. Новый король Франции — дальний родственник покойного — двадцатилетний Франциск I, увлекающийся, честолюбивый, энергичный и инициативный юноша, сразу же после вступления на престол договаривается с Англией, Австрией, Венецией и, молниеносно подготовив внушительную армию, уже в августе 1515 г. начинает движение через Альпы, ставя себе целью обратное отвоевание Северной Италии и в первую очередь Миланского герцогства. 13 сентября французское войско, возглавляемое молодым королем, встречается с несколько менее многочисленными силами швейцарцев при местечке Мариньяно. Кровопролитная битва продолжается двое суток. Решает ее прибытие на помощь к французам свежих венецианских войск. Швейцарцы разбиты, отступают, и уже на следующий день Франциск I занимает Милан (кроме цитадели) и Павию, в то время как венецианцы захватывают Бергамо и Брешию.
Враждебная коалиция не принимает никаких контрмер, и папа Лев X, оказавшись один на один с победоносным врагом, принужден капитулировать. Он встречается (декабрь 1516 г.) с Франциском I в. Болонье, дает французской церкви значительные льготы (так называемый Болонский конкордат), и отказывается от захваченных им Пармы и Пьяченцы. За это Лев X сохраняет господство своей семьи над Флоренцией и Урбино и свое господствующее положение в слабой и раздробленной Италии. В марте 1517 г. заключен в Камбрэ общий мирный договор между Францией, Испанией и империей, оставляющий Франциска I фактическим хозяином Италии, разоренной, растоптанной и обессиленной.
Но французское господство над Апеннинским полуостровом оказывается непрочным. В начале 1519 г. умер император Максимилиан. На императорский престол претендовали Франциск I и внук Максимилиана Карл испанский. Избран был последний, ставший императором Карлом V. Возглавляя более могущественную, чем его предшественники, державу, он, естественно, становится соперником французского короля.
Понимая это, Франциск I весной 1521 г. сам начинает военные действия. Император заключает союз с папой, которому он гарантирует поддержку католицизма в борьбе со все более сильным лютеранством и возврат Пармы и Пьяченцы. Первые столкновения между французскими и имперско-испанскими войсками проходят явно в пользу последних, что принуждает Франциска начать переговоры о мире, которые, однако, ни к чему не приводят.
Но молодой французский король не собирается примириться с поражением. Ценой громадных усилий всей своей страны он собирает новое войско и осенью 1523 г. посылает его в Италию. Смелая экспедиция сначала увенчивается успехом — почти вся Ломбардия легко отвоевана, Милан осажден. Но контрнаступление вражеских сил, возглавляемых изменником Бурбоном, скоро заставляет французов снова уйти за Альпы, впрочем, ненадолго. Вернувшись с новыми силами и лично возглавив армию, Франциск I осенью 1524 г. вступает в Милан и осаждает Павию, но ведет эту осаду медленно и недостаточно энергично, позволяя противникам незаметно собрать значительные силы и окружить его войска.