В Неаполе, несмотря на демагогические мероприятия, проведенные французами, их власть воспринимается как чужая и ненавистная, а за границами королевства создается так называемая «Святая лига» в составе Венеции, Милана, папы, императора и Испании, имеющая задачей изгнание с полуострова французов и любого другого иностранного захватчика.
Напуганный этой концентрацией враждебных ему сил и боясь быть отрезанным от своей родины и от своих баз снабжения, Карл VIII уже 20 мая с главной частью своих войск выходит из Неаполя и движется на север. 5 июля главные силы лиги под командованием маркиза Мантуанского Джан Франческо III Гонзаго встречают французские войска в узкой долине реки Тахо у Форново. Ожесточенная и кровопролитная битва не дает победы ни одной из сторон. Итальянцы считают себя победителями, и маркиз Гонзаго заказывает художнику Мантенья картину-икону «Мадонна Победная», на которой полководец изображен в полном вооружении на коленях перед богоматерью. Французам же, правда, ценой потери своего обоза и, в частности, регалий и личных вещей незадачливого короля, удается прорваться на север и уйти на родину, куда они прибывают 15 октября 1495 г.
Через два дня после Форново король Феррандино с триумфом возвращается в свою столицу Неаполь.
Первая попытка французов развязать завоевательную войну и захватить юг Апеннинского полуострова кончилась полным провалом, что не дало, однако, длительного мира.
Весной 1498 г. в разгаре приготовлений к новому походу в Италию скоропостижно умирает Карл VIII французский и ему наследует его двоюродный брат Людовик XII, герцог Орлеанский, имеющий династические претензии на Миланское герцогство (вспомним орлеанский брак Валентины Висконти) и собирающийся возможно скорее и полнее реализовать их военным путем. В августе 1499 г. французская армия под командованием итальянского кондотьера Джан Джакомо Тривульцио вступает на территорию Миланского герцогства, а уже в сентябре завоевание герцогства закончено.
Но Людовик XII и его воинственное дворянство, соблазненные легкой победой, не собираются останавливаться на достигнутом. С другой стороны, Испания, только что закончившая многовековую борьбу с арабами взятием Гренады (1498), с вожделением смотрела на юг Италии, где уже более половины столетия управляли арагонцы. В ноябре 1500 г. между Францией и Испанией подписан в Гренаде договор, усиливавший условия ранее подписанного (1497) соглашения о разделе Италии.
В июне 1501 г. французские войска выходят из Милана и направляются через весь полуостров к Неаполю, не встречая нигде сопротивления. К началу августа они у стен южной столицы, в то время как испанцы под руководством опытного военачальника Гонсальва ди Кордова, известного под лестным прозвищем «Великий капитан», начинают захват южной части полуострова. Последний Неаполитанский король Федерико, видя бесполезность сопротивления, сдается французским войскам и кончает свою жизнь во Франции.
Однако и падение Арагонской династии не привело к прекращению войны, наоборот, теперь началось соперничество между французами и испанцами, границы прав которых не были точно оговорены гренадским договором. Весной 1503 г. между обоими войсками начинаются военные действия крупного масштаба, вскоре приводящие к захвату испанцами Неаполя и значительной части его территории. Весной 1505 г. в Блуа заключен новый договор между Францией, империей и папством, закрепляющий раздел между ними территории Южной Италии и направленный против Венеции, приобретший в результате многолетних войн весьма большое могущество. Создается так называемая Камбрейская лига для борьбы с венецианскими претензиями. 13 апреля 1509 г. папа налагает на Адриатическую республику интердикт, а французские войска вторгаются на ее территорию. Но республике удается договориться с папой и Испанией и сосредоточить все внимание на империи и своих итальянских соседях. В результате громадного напряжения всех сил и средств Венеция не только отражает нажим врагов, но и возвращает себе значительную часть владений. Впрочем, Франция не собирается отказываться от результатов своих побед — Людовик XII готовит новый поход, возобновляет Камбрейскую лигу без папы и Испании, прочно удерживает в своих руках Миланское герцогство и угрожает папе созывом вселенского собора и, следовательно, новым расколом. Папа отвечает на это заключением союза с Испанией и Венецией, названного «Святейшей лигой», и в качестве цели этого союза объясняет призыв: «Освободить Италию от варваров» (1511).