От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Что же касается обсуждаемых противоречий, с которыми столкнулась гипотеза о роли биологически активной конформации пептидов, то их, как мне кажется, можно устранить. В рецепторах, сопряженных с G-белками, есть не только трансмембранные сегменты, но и петли, соединяющие спирали с внешней стороны мембраны. В отличие от схожих между собой пучков спиралей, пространственные структуры этих петель различны в разных рецепторах. Так свидетельствуют данные рентгеноструктурного анализа — но есть один нюанс. Петли — цепочки величиной от пяти-шести до двадцати-тридцати аминокислот — представляют собой, по существу, те же гибкие пептиды, пусть и с закрепленными с двух сторон концами. Эти пептиды обладают целым спектром возможных конформаций, переходящих друг в друга. Кристаллизация «вымораживает» какую-то одну из этих конформаций, и то не всегда — зачастую четкую картину отражений рентгеновских лучей от петель так и не удается получить. Поэтому нельзя утверждать, что именно эта единственная «замороженная» конформация петель и есть самая характерная для данного рецептора — есть и другие. Но обнаружить их экспериментально так же трудно, как и отдельные — не усредненные — структуры гибкого пептида в растворе.

Зато можно выявить возможные структуры этих петель счетными методами — так же, как это делалось ранее с другими пептидами, концы которых не были закреплены. И здесь обнаружилось любопытное обстоятельство: активация рецепторов действительно может зависеть от конформаций их внешних петель. А это дает основания предположить, что биологически активная уникальная конформация пептида на первом этапе узнается не трансмембранным сегментом рецептора, а его внешними петлями, структуры которых также уникальны для каждого рецептора. И не пептид «подстраивается» под структуру рецептора, а гибкие петли подстраиваются под пептид, чем и объясняется специфичность взаимодействия. Это объясняет также особые трудности получения рентгеноструктурных данных о комплексах природных пептидов и их рецепторов: вполне возможно, что кристаллизуется не та единственная конформация петель, в которой они взаимодействуют с пептидом, а одна из других, тоже допустимых.

Самые свежие результаты рентгеноструктурного и криомикроскопического анализа не то чтобы подтверждают такое предположение, но и не противоречат ему. За последние два года описаны пространственные структуры комплексов семиспиральных рецепторов с эндотелином-1 (двадцать одна аминокислота в цепочке) и глюкагоном (двадцать девять аминокислот). Оба пептида представлены в комплексах не в вытянутых конформациях: концы эндотелина сближены, а глюкагон свернут в конформацию альфа-спирали. И оба взаимодействуют не столько со «щелью» между спиралями, сколько с длинными внешними петлями и начальными фрагментами рецепторов; у рецептора глюкагона, например, начальный участок, выдающийся из толщи мембраны, состоит из более чем ста аминокислот.

Не стоит, однако, опережать события. Структурная биология рецепторов развивается быстро, и изложенный сценарий молекулярного механизма взаимодействия с пептидными лигандами может быть подтвержден или опровергнут очень скоро. И очередная волна конструирования лекарств будет использовать сведения об их взаимодействии с семиспиральными рецепторами, недоступные в наши дни. И не только лекарств.