От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера

Исследования эти были проведены в Мюнхене в лаборатории профессора Хорста Кесслера, с которым мы регулярно виделись на различных пептидных конференциях. При очередной встрече я рассказал ему о своих сомнениях, но Хорст отверг их — он опирался на экспериментальные данные ядерного магнитного резонанса, а я мог противопоставить ему лишь теоретические расчетные рассуждения. Вернувшись в Сент-Луис, я попросил наших химиков синтезировать очень похожий циклопептид, но такой в котором обсуждаемая конформация соответствующей аминокислоты была бы невозможной. Параметры ядерного магнитного резонанса этого пептида, измеренные венгерскими друзьями из университета Дебрецена, почти совпадали с такими же параметрами для пептида из Мюнхена. Я сообщил об этом Кесслеру и предложил сделать совместную публикацию, но он не ответил, и, когда я впоследствии напомнил о своем предложении в личной беседе, он снова ушел от ответа. Тогда я написал отдельную статью о двух пептидах с критическими замечаниями о выводах Кесслера, и она была напечатана в том самом уважаемом журнале. Хорст обиделся и сказал мне, что я поступил нехорошо.

С тех пор мы, к сожалению, не общались — только обменялись новыми публикациями о тех же пептидах. Он сообщил о данных, полученных с помощью другого варианта ядерного магнитного резонанса: согласно им, доля структур циклопептида с оспариваемой конформацией составляла 15-30 процентов. Наша статья содержала результаты молекулярной динамики, проведенной с новыми параметрами энергетических функций и обнаружившей такие же структуры, но с вероятностью 6,7 процента. На этом чисто научная дискуссия и остановилась.

А интерес к пятичленным циклопептидам перешел в стадию драг-дизайна. Выяснилось, что, если в их состав включена определенная тройка аминокислот, Arg-Gly-Asp (RGD), они могут избирательно связываться с белками интегринами. Эти белки продуцируются многими типами злокачественных опухолей; они, подобно трансмембранным рецепторам, пронизывают мембраны раковых клеток и появляются на их поверхности в виде комплекса из двух субъединиц. Взаимодействуя со своими лигандами, субъединицы перестраиваются и инициируют различные биохимические процессы, необходимые для жизни и размножения злокачественной клетки. Лиганды внедряются в щель на границе между двумя субъединицами; если этому воспрепятствовать, функции интегринов, а значит, и раковых клеток будут нарушены. Как раз в этой «щели», в небольшом «кармане», и расположен участок, в котором RGD-циклопептиды связываются с интегринами, мешая нормальной перестройке субъединиц. Этот факт означает, что RGD-циклопептиды обладают определенным потенциалом как лекарственные средства для онкологии.

Идея выглядела очень привлекательно, но, как всегда, ее реальное воплощение столкнулось с множеством препятствий. Главным из них был дизайн собственно циклопептида: его структура должна содержать тройку аминокислот RGD, в конформационном отношении соответствовать «карману» интегрина, с которым она связывается, и, самое главное, противостоять постоянным атакам пептидаз. В Мюнхене эту задачу решили с помощью использования «правых» аминокислот и некоторой модификации пептидного остова одной из них; полученный циклопептид назвали циленгитидом (cilengitide). Первые две фазы клинических испытаний нового потенциального лекарства показали его хорошую переносимость и эффективность в случаях новообнаруженной опухоли глиобластомы. Это был успех — по статистике, из ста пептидных кандидатов в лекарства до второй фазы испытаний доходит всего 23 процента, а из них до третьей — только 28 процентов. К большому сожалению, третья фаза клинических испытаний — в разных медицинских центрах, большим количеством пациентов — не подтвердила пред_ыдущие результаты. Циленгитид выбыл из гонки за лекарством, так и не добравшись до финишной прямой; но мюнхенцы не упали духом и продолжают исследования в том же направлении и сейчас, переключившись на RGD-циклопептиды, состоящие из шести членов.

В то же время в нашем университете в Сент-Луисе пошли по несколько иному пути. RGD-циклопептиды узнают интегрины и, следовательно, раковые клетки — но не здоровые. Если теперь привязать к ним какое-нибудь вещество, можно получить «самонаводящуюся пулю»: циклопептиды будут подводить это вещество к интегринам и давать ему возможность внедриться в раковую клетку. При этом здоровые клетки, не имеющие интегринов на поверхности, не будут затронуты.