Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

– Видеть все это, а потом получить возможность перебраться в лучшее место на Земле для открытия новых лекарств… я не знаю, можно ли сказать, что это было для меня моральной обязанностью, – объяснял Меллман. – Но это точно стало для меня серьезной мотивацией.

Если контрольная точка CTLA-4 лишь приоткрыла дверь к возможностям иммунотерапии рака, то PD-1 угрожала распахнуть ее настежь.

Руководители Genentech собирались дважды в неделю; зал собраний служил, по сути, капитанской рубкой огромного корпоративного корабля. Начальником Меллмана в производстве молекул был доктор Ричард Шеллер, биохимик, обладатель премии Ласкера; в компании он работал вице-президентом отдела исследований и ранней разработки. Именно он отвечал за дальнейший курс компании, и в его кабинете каждую неделю шли оживленные дискуссии о том, каким должен быть этот курс; с одной стороны, выступали «секретные» иммунотерапевты Меллмана, с другой – онкологические биологи. Никто не хочет признаваться, что они были напряженными, предпочитая употреблять термин «оживленные»¹⁴, и особенно оживленными они стали, когда разговор заходил о молекуле под названием PD-1. Если CTLA-4 приоткрыла дверь, ведущую к возможностям иммунотерапии рака, то PD-1 угрожала распахнуть ее настежь. По крайней мере, так считали иммунологи.

* * *

Как и в случае с большинством значительных открытий, PD-1 нашли ученые, искавшие что-то другое. В данном случае «чем-то другим» был естественный «контроль качества» организма, который уничтожает опасные T-лимфоциты до того, как они попадут в кровеносную систему.

Как известно иммунологам, T-лимфоциты вырабатываются вилочковой железой. У каждого из них свой антигенный рецептор, который выбирается случайным образом – «лотерейный» подход к борьбе против неизвестных антигенов.

T-лимфоциты, которые срабатывают только на чужеродные, «не свои» антигены, – хорошая защита. Но вот T-лимфоциты, которым случайным образом достаются рецепторы, активируемые самим организмом, – T-клетки, выигравшие в лотерею «свои» антигены, – опасны. Если они выйдут за дверь, то нападут на организм и вызовут аутоиммунную болезнь вроде волчанки или рассеянного склероза. В общем, чтобы они не натворили в организме дел, таким T-лимфоцитам приказывают самоуничтожиться.

Ученые назвали сигнал к самоуничтожению Т-лимфоцита «запрограммированной смертью» (programmed death), или PD. PD встроен во все Т-лимфоциты – на всякий случай. Этот рецептор активируется лигандом – ключом, который подходит к нему и прикрепляется. Но пока что никто не мог найти ни рецептор «запрограммированной смерти», ни его лиганд.

Т-лимфоциты вырабатываются вилочковой железой и имеют свой антигенный рецептор, который выбирается случайным образом.

В начале девяностых иммунолог Тасуку Хондзё и его коллеги из Киотского университета пытались найти гены, отвечающие за PD, надеясь, что это поможет им идентифицировать PD-рецептор. Хондзё разработал процесс исключения¹⁵; то, что осталось, как он предполагал, и является искомыми генами. Хондзё назвал их «Programmed Death-1», или, для краткости, PD-11⁶.

Идентификация оказалась неверной – это был не сигнал к самоуничтожению (хотя имя все равно сохранили прежнее). Более того, ученые не знали, какому рецептору соответствует ген и что он делает, но у мышей, у которых не было этого гена, постепенно развивалась болезнь, похожая на волчанку. Хондзё решил, что им удалось найти важный аспект для контроля над аутоиммунными заболеваниями, и продолжил работу.

А дальше история становится сложной – или, по крайней мере, спорной. Далеко не для каждого открытия сразу становятся понятны его контекст и истинная значимость. А иногда ученые находят кусочки «мозаики», о которых известно, что их не хватает, только потому, что другой ученый нашел соседний кусочек и не знал об этом – такое тоже происходит часто. Кроме того, не все открытия, связанные с иммунитетом, рассматривали конкретно в контексте сложных отношений иммунной системы с раком.