Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

На людях тогда это было еще не доказано, но считалось, что взаимодействие между PD-1 и PD-L1 приказывает Т-лимфоциту отступить. То было «секретное рукопожатие» между клетками организма, которое обратили себе на пользу раковые клетки – особенно с большим количеством мутаций, – чтобы избежать распознавания и нападения со стороны Т-лимфоцитов. PD-L1 помогает раковой клетке маскироваться под нормальную клетку организма. Даже если Т-лимфоциты уже активированы, массово собрались вокруг опухоли и готовы ее убивать, «рукопожатие» PD-1/ PD-L1 говорит им остановиться. Ученые торопливо разрабатывали антитела, блокирующие это «рукопожатие», чтобы проверить их как потенциальную иммунотерапию для рака¹⁹.

PD-L1 полезен, когда речь идет о развивающемся плоде, который иммунитет по ошибке может принять за чужеродную клетку.

Шарп и Фримен в Гарварде опубликовали свой патент на сигнальные пути PD-1 первыми, но разрешили неэксклюзивную дистрибуцию интеллектуальной собственности. Это дало любой лаборатории в мире право на производство антител, блокирующих сигнальные пути. Благодаря успеху ипилимумаба, ингибитора контрольных точек CTLA-4, лекарства, блокирующие «рукопожатие» со стороны PD-1 (T-лимфоцита), быстро пошли в работу; семь фармацевтических компаний получили лицензии на производство антител. В 2006 году наконец-то удалось произвести достаточно человеческих антител к PD-1, чтобы можно было начать их клиническое испытание в качестве средства от рака²⁰. А вскоре после этого началась гонка и за антителом к PD-L1, лиганда, который участвовал в «рукопожатии» со стороны раковой клетки.

* * *

10 декабря 2010 года сотрудники Genentech все еще спорили, нужно ли компании включаться в иммунотерапевтическую гонку и работать над антителом, блокирующим PD-L1. Проект казался очень рискованной ставкой²¹; на тот момент одобрения не получил еще ни один ингибитор контрольных точек. Одно из лекарств против CTLA-4, проверка которого началась еще девять лет назад, по-прежнему сжигало деньги в перезапущенном, длительном клиническом испытании; от другого отказался производитель еще во время второй стадии испытаний – разбитая машина на обочине, служившая предупреждением для путешественников. Дэн Чен (со стороны клинических испытаний), Меллман (со стороны производства молекул) и остальные «подпольные» иммунотерапевты в конференц-зале Genentech решили: сейчас или никогда.

В 2010 году несколько препаратов-ингибиторов контрольных точек находились в стадии эксперимента и ни один из них не казался финансово перспективным.

– Нам, по крайней мере, удалось заявить, что это что-то совсем новое, и нам стоит хотя бы попробовать, – рассказывает Чен. – Даже если никто нас и не слушал, нам все равно казалось важным представить аргумент, что это сильно отличается²² от других подходов, применяемых к лечению рака, и предлагает пациентам совсем другие перспективы.

Меллман изложил руководителям научные аргументы и новые данные. Он считал, что даже «никудышные модели на мышах» демонстрируют механизм взаимодействия между раком и иммунной системой. «Это означало, что какими бы ни были аргументы, собранные данные о PD-1/PD-L1, были и сами по себе достаточно сильными, чтобы на их основе можно было работать». Чен вдобавок к этому рассказал, что видел в собственной клинике у своих пациентов, включая Брэда. Если существует возможная польза, которая измеряется не просто в дополнительных неделях и месяцах жизни, которая фундаментально отличается от всего, что предлагают другие терапии, даже если она работает и не для всех, то пациенты его онкологической клиники хотели по меньшей мере получить шанс на это преображение жизни.

Каждый пациент онкологической клиники хочет иметь шанс на выздоровление. Поэтому и появляются лекарства, работающие «не для всех».

Дебаты, вспоминает Чен, длились несколько часов, и наконец Шеллер сказал: «Хватит, это уже смешно – мы будем работать над этим». Когда Шеллер изменил мнение, вся комната тоже изменила мнение, и компания поддержала их. Меллман был изумлен. Перед новой командой, работающей над PD-L1, поставили задачу добиться прогресса в течение шести месяцев; если средство не сработает, от него можно будет отказаться с минимальными потерями.