Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

В общем, приписывать кому-то одному заслугу в том, что осенило сразу многих, будет не очень полезно. Важно то, что несколько ученых по всему миру использовали новые технологии секвенирования генов и построения изображений и задавали вопросы о генах и клеточных рецепторах, иммунной системе и раке. И независимо друг от друга или вместе они сумели найти все кусочки «мозаики» PD-1. Хондзё действительно нашел именно то, что нашел. И в конце концов это открытие сделало его одним из лауреатов Нобелевской премии по медицине в 2018 году. Но Хондзё был не единственным, кто искал «другую сторону» рецептора PD-1 на T-лимфоцитах. Этим же занимались доктора Гордон Фримен (кандидат наук) и Арлин Шарп (доктор медицины и кандидат наук), носящая очки семейная команда из Гарварда, и доктор Лепин Чэнь, который изучал онкологию в Пекине и получил кандидатскую степень по иммунологии в Университете Дрекселя, после чего возглавил лабораторию в клинике Майо1⁷. Все они нашли разные части этой конкретной иммунной «мозаики» и помогли понять, что же такое на самом деле PD-1 и что он делает.

Главный вопрос в теории усиления Т-лимфоцитов звучит так: почему они атакуют и убивают опухоли не у всех пациентов?

Лепин Чэнь наблюдал за попытками создать вакцину от рака. Он видел проблески успеха у команды доктора Стивена Розенберга в Национальном онкологическом институте, которой удалось усилить иммунную реакцию на рак, укрепляя T-лимфоциты, но видел и ограничения этого подхода. Таким способом, конечно, можно было сделать очень мощные T-лимфоциты, улучшить и их качество, и количество. Вакцины от рака вырабатывали эти дополнительные T-лимфоциты в организме, а клеточная технология вроде той, что использовали в лабораториях Фила Гринберга и Стива Розенберга, идентифицировала T-лимфоциты из крови больного раком, которые распознавали нужный раковый антиген, «оплодотворяла» их, создавая армию численностью в девяносто миллиардов, а потом эту армию вводили обратно в кровь. Если эти технологии действительно улучшали T-лимфоциты, почему же они тогда далеко не во всех случаях атаковали и убивали опухоли? То был парадокс, беспокоивший почти каждого онколога-иммунотерапевта.

– Я уже выбрал рак [в качестве карьеры], так что нужно было сохранять позитивный взгляд, – объясняет Лепин Чэнь. – Другие думали: «О, иммунологией рака заниматься бессмысленно, T-клетки не помогут! Просто уйди из отрасли!» Но те, кто оставались, верили, что что-то в этом есть. Оно работает в крови, но не в теле. Почему? Должно быть, что-то в микросреде опухоли – внутри опухоли – работает против [атаки Т-лимфоцитов]».

Лепин Чэнь стал работать над исследованием этой среды в 1997 году, и в 1999-м открыл молекулу, которая вырабатывается некоторыми клетками организма, но в особенно большом количестве экспрессируется определенными опухолями и потенциально участвует в подавлении (отключении) иммунных реакций¹⁸. Он назвал ее B7-HI. В 2000 году Фримен (которому были известны некоторые работы Хондзё) опубликовал статью, в которой говорилось, что эта молекула, экспрессирующаяся некоторыми опухолями, является второй половиной сигнала PD-1, лигандом рецептора PD-1, «инь» для его «яна». Выходило, что молекула B7-HI Лепина Чэня оказалась еще и искомым лигандом «запрограммированной смерти». Фримен и Шарп описали обе стороны биологического процесса. Они назвали эту молекулу PD-L1. (Эти молекулы по-прежнему никак не были связаны с запрограммированной смертью, но имя все равно прижилось.)

Некоторые клетки организма, в особенности опухоли, вырабатывают особые молекулы, которые участвуют в подавлении иммунных реакций.

Главным результатом стало то, что удалось идентифицировать обе стороны «рукопожатия» рецептор-лиганд; когда лиганд подключался к рецептору на Т-лимфоците, Т-лимфоцит прекращал атаку.

Может быть, любой из этих ученых смог бы открыть всю эту «мозаику» самостоятельно, и, может быть, они и смогли это сделать; большинство последующих научных наград они получили все вместе как совместные открыватели, хотя Нобелевскую премию все же получил один Хондзё. Так или иначе, их работа помогла идентифицировать очень интригующую и важную пару молекул. Взаимодействие PD-1/PD-L1, похоже, служило своеобразным стоп-сигналом для T-лимфоцита, секретным рукопожатием, которым можно обменяться с T-лимфоцитом, когда он уже приблизился, чтобы он отменил атаку.

Это полезный сигнал, когда якобы «чужеродная» клетка, которую готовится атаковать Т-лимфоцит, – на самом деле развивающийся плод. Но обнаружилось, что PD-L1 в основном экспрессируется раковыми клетками, причем по похожей причине. Он отключает (или подавляет) иммунную реакцию.