Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями

Всего несколько лет назад эта точка зрения считалась смехотворной большинством специалистов по раку, и даже немногие иммунологи, которые до сих пор держались за нее, постепенно начинали считать ее безнадежной. Но в 2011 году несколько важных новых открытий, прорывов в исследовании рака, наконец-то помогли идентифицировать некоторые недостающие части «мозаики», которые мешали иммунной системе распознавать и атаковать рак. По большей части к этим открытиям привели обычные исследования, которые не были конкретно посвящены раку.

Некоторые тайны иммунной системы наконец удалось вывести на свет божий; о существовании и роли T-лимфоцитов как «серийных убийц» чужеродных клеток знали довольно давно. Были идентифицированы конкретный «ключ зажигания» для иммунной реакции – рецептор на T-кетке, который «включался», или активировался, распознавая уникальные белковые отпечатки (антигены) на больных или зараженных клетках, а также механизм работы амебообразных дендритных клеток, которые служат в иммунной системе своеобразными «обозными», доставляя антигены T-лимфоцитам, чтобы те учились их распознавать. С антигеном T-лимфоцит получает боевой приказ: ему показывают «портрет» врага, уникальные поверхностные белки больной клетки, и отправляют искать и уничтожать эти клетки. «Фоторобот» подозреваемого рассылали сразу всем постам.

Открытие рецептора T-лимфоцита (T-клеточного рецептора, или ТКР) в 1984 году и его последующее клонирование наконец помогли узнать, как именно T-лимфоцит взаимодействует со своей целью-патогеном. Рецептор T-киллера соединяется с антигеном, который нужно уничтожить, словно ключ с замком. Именно после этого соединения, взаимодействия рецептора с антигеном, T-лимфоцит активируется, и запускается иммунная реакция против больных или «не своих» клеток.

Но, конечно же, поскольку это человеческая иммунная система, все не может быть так просто. Ученые быстро поняли, что для запуска иммунной реакции требуется не один ключ, а несколько, точно так же, как несколько ключей требуется, чтобы открыть ядерную кнопку или открыть сейфовую ячейку. Причем примерно по той же причине.

Иммунная система сильна и, следовательно, опасна. Правильное включение иммунной системы для борьбы с патогенами поддерживает в вас здоровье. Но вот неправильная поспешная иммунная реакция на собственные клетки организма это уже аутоиммунная болезнь. На клеточном уровне решения, от которых зависят жизнь и смерть, принимаются с высоким уровнем избыточной безопасности. Если бы ваша иммунная система была небезопасной, вам бы вряд ли это понравилось.

По-настоящему взломан оказался код после открытия второго сигнала, необходимого для активации T-лимфоцита. Но это открытие оказалось сюрпризом.

Ученые искали второй сигнал, еще одну кнопку «старт», которая играет роль педали газа для T-лимфоцита и запускает целый каскад реакций, которые мы называем иммунным ответом и которые завершаются гибелью врагов. Но вместо педали газа была обнаружена педаль тормоза.

Тормоз, который называется CTLA-4, полезен для предотвращения аутоиммунных атак на «свои» клетки. Эллисон обнаружил, что рак использует этот тормоз для своих целей. CTLA-4 – это не ключ, а выключатель, контрольная точка. Рак пользуется тормозом, встроенным в иммунную систему, чтобы выживать и процветать. Разработав лекарство (антитело), которое прикреплялось к «тормозу» и блокировало его, ученые не дали T-лимфоциту заглохнуть, а опухолевой клетке – остановить работу иммунной системы. В метафорическом смысле они сняли ногу рака с педали тормоза иммунной системы.

Это прорывное открытие вдохновило ученых на поиск других контрольных точек и, может быть, других тормозов. Блокирование CTLA-4 работало, в том же смысле, что блокирование тормоза в автомобиле. Но, если продолжать аналогию с машинами, ездить без тормозов тоже не совсем безопасно. Подход, конечно, работает, но «тормоз» одновременно защищал организм от аутоиммунной реакции.

Для пациентов, чьи иммунные системы были не слишком активны, а у опухолей были очевидные мутации, которые делали их легкими целями для пробудившейся иммунной системы, удалось добиться весьма значительных результатов: опухоли разрушались, неизлечимый рак исчезал и больше не возвращался. Но вот для других пациентов процесс напоминал езду на машине без тормозов. Для тех, у кого иммунная система была слишком активной, блокирование CTLA-4 превращалось в адскую поездку. А если эти пациенты болели раком, с которым T-лимфоцитам трудно справиться, то адская поездка получалась слишком тяжелой для организма, но при этом недостаточно тяжелой для рака. Словно очень высокая температура, она приносила вред быстрее, чем пользу.

Но, доказав концепцию, исследователи занялись другими недавно обнаруженными клеточными рецепторами Т-лимфоцитов. Эти рецепторы, как они надеялись, будут более специфическими и вызовут менее мощную иммунную реакцию, которая запустится только тогда, когда Т-лимфоцит уже доберется до опухолевой клетки.