Пять литров красного. Что необходимо знать о крови, ее болезнях и лечении

Рассказ об иматинибе начнем издалека. Как я уже упоминал ранее, согласно Денверской классификации, каждая пара хромосом имеет закрепленный за ней номер. В образовании цитогенетической аномалии, так называемой филадельфийской хромосомы, принимают участие 9-я и 22-я хромосомы. На 9-й хромосоме есть участок, который называется ABL (Abelson), а на 22-й – BCR (breakpoint cluster region). В результате сбоя происходит взаимный обмен участками хромосом (транслокация) и получаются измененная 9-я и филадельфийская хромосомы.

Когда участки BCR и ABL оказываются рядом на филадельфийской хромосоме, образуется мутантный гибридный ген BCR-ABL1, кодирующий синтез онкогенного белка BCR-ABL. Этот ген превращает нормальные клетки в злокачественные. Как это происходит? От участка гена ABL белок получает способности тирозинкиназы – фермента, участвующего в передаче сигналов, побуждающих клетку к делению, а часть, кодируемая геном BCR, способствует его активации. Подобная тирозинкиназа с повышенной активностью стимулирует деление клеток без оглядки на обычные регуляторные механизмы. В результате клетки начинают безудержно расти и делиться, что приводит к образованию огромного количества лейкоцитов в организме. Чрезмерная активность ферментов киназ лежит в основе многих онкологических заболеваний, и ХМЛ в частности.

О том, что пусковым механизмом развития ХМЛ является активация BCR-ABL-тирозинкиназы, стало известно к середине 1980-х годов[133],[134],[135]. Однако это была лишь часть дела. Необходимо было найти химическое соединение, эффективно воздействующее на найденную мишень и способное остановить патологический процесс. Начало поисков, как ни странно, датируется 1977 годом, когда японские микробиологи выделили антибиотик стауроспорин из культуры почвенных бактерий Streptomyces staurosporeus. В 1986 году было показано, что стауроспорин является ингибитором протеинкиназ (подкласса ферментов киназ) низкой селективности. Это вызвало взрыв интереса со стороны фармацевтических компаний к поиску подобных ингибиторов путем скрининга природных соединений и библиотек химических веществ; в частности, исследователи швейцарской компании Ciba-Geigy (позже, в 1996-м, путем слияния Ciba-Geigy и компании Sandoz образовался фармгигант Novartis) обнаружили, что производные 2-фениламинопиримидина обладают узкой специфичностью, связывая только одну киназу. В 1992 году химик Ciba-Geigy Юрг Циммерманн (род. 1957) синтезировал соединение CGP 57148B (иматиниба мезилат), являвшееся ингибитором BCR-ABL-тирозинкиназы.

В 1993 году американский онколог Брайан Друкер (род. 1955) провел серию экспериментов, в ходе которых добавлял CGP 57148B к колониям клеток ХМЛ. Опыты неизменно заканчивались тем, что лейкозные клетки, в отличие от здоровых, погибали за ночь. За этим последовали эксперименты на мышах, а клинические испытания на пациентах начались лишь в 1998 году.

В 2001 году иматиниб был одобрен FDA для применения по ускоренной программе, поскольку продемонстрировал поразительные результаты в лечении[136]. У подавляющего большинства пациентов удается добиться стойкой и полной ремиссии. С появлением иматиниба удалось превратить смертельную болезнь в контролируемое хроническое заболевание. Пациенты продолжают вести обычный образ жизни, заниматься привычными делами, продолжать работать, строить семьи и рожать здоровых детей, а с 2010 года ведутся клинические исследования по отмене терапии у части пациентов (до этого считалось, что терапия должна быть пожизненной)[137].

Я так подробно остановился на описании иматиниба лишь потому, что он был родоначальником нового класса лекарств – ингибиторов тирозинкиназ. Чудодейственной палочкой-выручалочкой он все же не стал. Основной проблемой, возникающей при использовании иматиниба для лечения ХМЛ, является развивающаяся со временем резистентность к нему, связанная, в частности, с различными мутациями гена BCR-ABL1, кодирующего гиперактивную тирозинкиназу: описано уже более 100 мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы. За прошедшие два десятилетия накоплен большой опыт в лечении ХМЛ и появились новые лекарственные препараты для лечения резистентных к иматинибу пациентов. Препараты следующих поколений (нилотиниб, понатиниб) превосходят по эффективности иматиниб, но также они значительно дороже, что пока сильно ограничивает их широкое применение.