Пять литров красного. Что необходимо знать о крови, ее болезнях и лечении

Разумеется, ингибиторы тирозинкиназ нацелены не только на BCR-ABL-тирозинкиназу, в клинической практике применяются, например, ингибиторы тирозинкиназы Брутона для лечения хронического лимфолейкоза. На сегодняшний день изучается большое количество «мишеней» для воздействия лекарственными препаратами. И мы видели, как на протяжении последних лет новые таргетные препараты уверенно входят в клиническую практику, и, скорее всего, это только начало. Благодаря постоянному улучшению понимания роли отдельных молекул и сигнальных путей в патогенезе различных болезней в будущем можно ожидать создания и вывода на рынок все новых таких лекарств, которые ввиду усиленной специфичности, очевидно, будут также более эффективными и безопасными.

Препараты, о которых шла речь в этой главе, относятся к так называемым малым молекулам. Их синтез осуществляется классическим путем: посредством химических реакций между различными органическими или неорганическими соединениями. Грань, отделяющая их от давно вошедших в практику лекарств, достаточно условна – человеческий организм представляет собой невероятно сложную биохимическую систему, так что высокой избирательность таргетных препаратов можно называть лишь с множеством оговорок – прием тех же ингибиторов тирозинкиназы порой сопровождается дерматологическими побочными эффектами.

В каком-то смысле тут слово «таргетная» скорее уместно применить к процессу поиска таких лекарств. Мы знаем «мишень» и ищем низкомолекулярное лекарство, нацеленное против нее. Подобное направленное конструирование новых лекарств получило название «драг-дизайн». Виртуальный скрининг огромных библиотек соединений позволяет подобрать различные варианты структур, обладающих потенциальной активностью по отношению к белку-мишени, а современные автоматизированные методы комбинаторной химии дают исследователям возможность синтезировать огромное количество соединений и осуществлять процесс отбора (скрининга) наиболее активных.

Но оказывается, можно поручить процесс поиска лекарств природе, накопившей большой опыт в этом деле. Правда, работает она несколько шаблонно, предпочитая конструировать большие молекулы. И в следующей главе речь пойдет как раз о них.

Глава 28 Арсенал природы и моноклональные антитела

Когда в организм попадает какая-то подозрительная молекула (патогенный фактор), срабатывают системы защиты, основанные на врожденном и приобретенном (адаптивном) иммунитете. Когда-то, на заре иммунологии, шел яростный спор между разными научными школами о том, какой же из этих видов иммунитета играет главную роль. Благодаря очевидным практическим результатам вроде создания противодифтерийной сыворотки иммунология долгое время развивалась в русле исследований приобретенного иммунного ответа, основанного на выработке антител. И перед ней, естественно, вставал вопрос: как же образуются антитела?

За решение этой проблемы первым взялся Пауль Эрлих, про которого я уже не раз упоминал. В работе 1897 года «Измерение активности дифтерийной сыворотки и ее теоретические основы»[138] он выдвинул гипотезу образования антител, основанную на разрабатываемой им с 1885 года теории боковых цепей. Эрлих полагал, что к поверхности ядер клеток в виде боковых цепей присоединены молекулы, отвечающие за специфические функции клетки. Определенные участки антигенов – позже их стали называть факторами специфичности или детерминантными группами – благодаря химическому сродству (аффинности) связываются с этими боковыми цепями (впоследствии Эрлих переименовал их в рецепторы), вызывая усиленную выработку их клетками. Продуцируемые в изобилии рецепторы попадают из клеток в плазму, где циркулируют в виде антител, связываясь с антигенами. Таким образом, Эрлих рассматривал взаимодействие антитело‒антиген как обычную химическую реакцию.

Теория Эрлиха была опровергнута в 1923 году Карлом Ландштейнером (да-да, тем самым), который обнаружил, что некоторые низкомолекулярные вещества, названные им гаптенами, не способны стимулировать образование антител сами по себе, но в то же время иммунный ответ можно вызвать с помощью гаптена, присоединенного к большой молекуле (обычно белковой), называемой носителем. Иммунизация комплексом гаптен‒носитель вызывает появление антител как против носителя, так и против гаптена, то есть гаптены способны связываться с такими антителами в силу аффинности, но сами по себе не вызывают образования антител.