Поведение: эволюционный подход

В 1973 г. нейрофизиологи Т. Блисс и Т. Ломо описали особое явление в гиппокампе кроликов (Bliss T., Lomo T., 1973). После кратковременной «залповой» стимуляции наблюдалось длительное (много часов и даже дней) усиление активности нейронов. Это явление получило название долговременной потенциации (ДВП). Оно вызвало всеобщий интерес – ДВП стали рассматривать как один из основных механизмов повышения эффективности синаптической передачи в процессах научения и памяти.

К настоящему времени феномен ДВП обнаружен и в других отделах мозга, включая неокортекс, однако его механизм до сих пор не совсем понятен. Вероятно, существует несколько разных механизмов инициации.

Во всех случаях ключевую роль исследователи придают ионам Ca²⁺. Основной путь поступления Ca²⁺ в нейронах гиппокампа – это глутаматные NMDA-каналы постсинаптической мембраны. Они совмещают в себе свойства потенциали лиганд-зависимых каналов: при потенциале покоя NMDA-каналы заблокированы ионом Mg²⁺, но при деполяризации блокировка снимается. Причиной деполяризации является прохождение ионов Na⁺ через AMPA-каналы. Это также глутаматные каналы, но не зависящие от потенциала. Обычно NMDA-и AMPA-каналы расположены рядом. Увеличение концентрации Ca²⁺ приводит к активации ряда биохимических путей.

Один из таких путей начинается с соединения Ca²⁺ с белком кальмодулином, что активирует Ca²⁺-кальмодулин-зависимую киназу. Это может приводить к образованию дополнительных AMPA-каналов (Николс Дж. [и др.], 2008). Возрастание их числа позволяет увеличивать эффективность синаптической передачи.

Другим вариантом ДВП рассматривается активация метаботропных глутаматных рецепторов. В этом случае Ca²⁺ поступает не через NMDA-каналы, а из внутриклеточных депо (Николс Дж. [и др.], 2008). Увеличение активности синапса обусловлено усилением выброса глутамата пресинаптическим нейроном. Синхронность такого взаимодействия объясняют влиянием ретроградного мессенджера, передающего сигнал в пресинаптический нейрон и повышающего уровень выделения медиатора в нем. Наиболее вероятный кандидат на эту роль – NO. Его образование инициировано другим биохимическим каскадом, в котором происходит активация NO-синтетазы. Оксид азота диффундирует через клеточную мембрану постсинаптического нейрона и по системе вторичного мессенджера (ц-ГМФ) активирует Ca²⁺-каналы пресинаптического нейрона, что увеличивает выброс медиатора. За открытие сигнальной роли оксида азота американским биохимикам Р. Фурчготту (р. 1916), Ф. Мюраду (р. 1936) и Л. Игнарро (р. 1941) была присуждена Нобелевская премия 1998 г.

Как можно было заметить, вопросов вокруг ДВП пока больше, чем ответов. С самого начала далеко не все нейрофизиологи разделяли оптимизм по поводу открытия этого явления, а некоторые рассматривали его как артефакт (Роуз С., 1995). И сейчас, несмотря на многолетнее изучение, говорить о взаимосвязи ДВП, научения и памяти пока рано.

При изучении механизмов научения было сделано интересное наблюдение. Когда организм приобретает новый опыт, требующий изменить поведение, обычно наблюдаются морфологические и биохимические изменения в определенных зонах мозга. Эти изменения проявляются в модификации структуры нейронов, синапсов, каскадами биохимических реакций, синтезом новых веществ. Показаны изменения числа и формы шипиков, увеличение количества синапсов. Аналогичный механизм регулирует экспрессию генов в ходе развития организма, что указывает на его универсальность. Во всех этих случаях процесс регуляции можно разделить на две стадии (Анохин К. В., 2003).

На первой стадии происходит активация «ранних генов», функционирующих в начале онтогенеза и не требующих для своей активации регуляторных белков. Их экспрессия запускается неклеточными факторами. В многочисленных сигнальных путях, приводящих к активации транскрипционных факторов «ранних генов», участвуют различные вещества. Важнейшим переносчиком сигнала среди них является ц-АМФ.

При научении происходит реэкспрессия «ранних генов» – реактивируются некоторые гены, участвующие в формировании нервной системы в ходе онтогенеза.

Эффективность синаптической передачи изменяется в процессе жизнедеятельности. Синаптическая пластичность во многом обусловлена изменениями концентрации ионов Ca²⁺. Увеличение поступления Ca²⁺ внутрь клетки также порождает сигналы для ядра нейрона, в котором начинают активироваться «ранние гены» (Роуз С., 1995).

На второй стадии регуляторные белки «ранних генов», перемещаясь в ядро, включают работу «поздних генов», для активации которых они необходимы. Развитие молекулярно-генетических методов стимулировало поиск генов мозга, изменяющих свою экспрессию при научении.