Познакомьтесь с собой. Как гены, микробы и нейроны делают нас теми, кто мы есть

Как ингибиторы HDAC могут бороться с раком? В нашей ДНК есть гены – супрессоры опухолей (антионкогены), которые производят «снайперские» белки, обнаруживающие и убивающие клетки-изменники. Агрессивные раковые клетки избегают такой участи, отключая гены-супрессоры, и появилось предположение, что ингибиторы HDAC могут удерживать эти антионкогены во включенном состоянии. Поскольку изменения в экспрессии генов связаны со многими заболеваниями, есть надежда, что ингибиторы HDAC могут оказаться полезными при неврологических нарушениях (например, шизофрении), нарушениях обмена веществ (например, ожирении), сердечно-сосудистых болезнях или даже для замедления старения.

Эпигенетические препараты могут изменять способ программирования ДНК до рождения или в раннем детстве. Вспомните описанные в главе 5 эксперименты Майкла Мини, которые показали, что крысята, родившиеся у безответственных матерей, обладали повышенным уровнем метилирования ДНК. Это деактивировало гены, нужные для правильной реакции на стресс, и заставляло крысят слишком сильно беспокоиться. Вводя детенышам ингибиторы HDAC, Мини сумел обратить эти поведенческие проблемы, повысив реакцию на стресс до положенного уровня.

В комиксе «Кельвин и Хоббс» Кельвин, желая вспомнить словарный запас, использует трансмогрификатор из картонной коробки, чтобы превратиться в слона[191]. Конечно, должен существовать и не столь бесцеремонный способ улучшения памяти. Оказывается, что эпигенетические препараты могут трансмогрифицировать наши гены так, что память и обучаемость улучшатся. При изучении ишемии мозга и болезни Альцгеймера у грызунов оказалось, что введение ингибиторов HDAC минимизирует повреждения мозга и улучшает запоминание и извлечение из памяти. Ингибиторы HDAC также улучшают память и обучаемость у нормальных крыс, не страдающих от болезни.

В 2015 году нейробиолог Кася Бещад из Ратгерского университета показала, что ингибитор HDAC способствует созданию более прочных нейронных соединений, что может объяснить улучшение памяти у крыс, получавших такой препарат. Идея состоит в следующем: когда мы сосредоточены на какой-то задаче, в нашем мозге активируется генная сеть, которая создает воспоминания – частично за счет ацетилирования гистонов, связанных с этими генами. Ингибиторы HDAC прекращают действие ферментов, убирающих эти ацетильные группы, а это означает, что генная сеть, необходимая для формирования воспоминаний, остается активной дольше.

Как и у всех эпигенетических препаратов, проблема здесь – избирательность действия. Они похожи на хулиганистого ребенка в лифте, который нажимает на все кнопки, а не только на кнопку нужного этажа. Другими словами, эпигенетические препараты могут затронуть все гены, а не только те, что нужно модифицировать. Один из пионеров в этой области, нейробиолог Ли-Хуэй Цай из Института обучения и памяти Пикоуэра Массачусетского технологического института, хорошо знает о такой проблеме и работает над определением, какой именно фермент (или ферменты) HDAC из примерно 20 имеющихся в нашем организме вовлечен(-ы) в работу с памятью. В 2009 году она с коллегами обнаружила, что негативным регулятором формирования памяти у мышей является HDAC2; это позволяет предположить, что ингибитор HDAC, нацеленный только на HDAC2, может отличаться меньшими побочными эффектами.

Еще один способ управлять экспрессией генов, который не опирается на лекарственные препараты, – изменение среды вокруг себя, что включает диету и физические упражнения. Как мы видели, окружающая среда может оказывать важное влияние на то, какие гены включаются или выключаются. Изменив свой образ жизни, вы в какой-то степени будете контролировать экспрессию генов. Физические упражнения – лучшее лекарство от многих недугов. Мы знаем, что они укрепляют мышцы, защищают сердце, управляют уровнем холестерина и помогают поддерживать здоровый вес. Но до недавнего времени мы не осознавали, что они также меняют и экспрессию генов посредством эпигенетики.

Пока вы пыхтите в спортзале, физическая нагрузка заставляет вашу эпигенетическую машинерию перепрограммировать ваш геном. Ученые из Каролинского института в Стокгольме заставляли испытуемых нагружать только одну ногу в течение 45 минут, четыре раза в неделю, три месяца подряд; вторая при этом бездельничала. (Представляю, как легко было на улице заметить участников эксперимента: одна нога мощная, а другая – тощая.) В результате эксперимента обнаружились тысячи различий в метилировании ДНК между ногой после периода тренировок и ногой до периода тренировок, в том числе различия для генов, участвующих в обмене веществ и иммунных реакциях. Для нетренированной ноги никакой значимой разницы в метилировании ДНК до и после периода тренировок не было.