Познакомьтесь с собой. Как гены, микробы и нейроны делают нас теми, кто мы есть

По иронии судьбы наши первые попытки по изменению ДНК у людей, именуемые генной терапией, совпали с выходом на экраны фильма «Гаттака» в 1997 году[189]. Генная терапия включает замену дефектного гена работоспособным экземпляром. Хотя это звучит так же просто, как гитарное соло рок-группы Matchbox Twenty, на деле процесс стал настоящей проблемой. Вы не можете просто проглотить таблетку с геном, потому что он не будет работать, если не окажется внутри клеток, где нужен «ремонт». Если бы мы могли уменьшить врачей до микроскопического размера, чтобы они могли плавать по организму человека в крохотной субмарине, как в фильме «Фантастическое путешествие», возможно, они смогли бы доставить ген только в те клетки, где он нужен. Это казалось невозможным, но затем у ученых наступило озарение: вирусы ведут себя именно так, как миниатюрные субмарины, и несут груз ДНК только в те клетки, которые инфицируют. Возможно, удастся накачивать вирусы лечебными генами, которые попадут в клетки больного.

«Одомашнивание» вирусов подобно танцам с волками: вирусы могут доставить гены внутрь нас, но при этом остаются непредсказуемыми инфекционными агентами, которые могут укусить. Работы в этой области остановились в 1999 году, когда 18-летний Джесси Джелсинджер умер во время генной терапии. Исследователи ввели ему аденовирус с правильной копией того гена, который был нужен юноше, однако через несколько дней пациент умер от масштабного иммунного ответа.

В 2000 году генная терапия излечила нескольких детей, родившихся с таким серьезным иммунодефицитом, что они не могли покидать пределы стерильного (не имеющий микробов) помещения; такое заболевание именуют также «синдром мальчика в пузыре». Однако примененное лечение вызвало у некоторых пациентов заболевание, сходное с лейкемией. При этом использовался один ретровирус: он не только доставляет в клетки хороший ген, но и вшивает его в ткань ДНК, делая его постоянным жильцом. К несчастью, в процессе вшивания гена, необходимого для ДНК пациентов, был поврежден другой ген, что и подвергло их риску заболевания раком.

Такое разочаровывающее сочетание успеха и неудачи поставило применение вирусов под вопрос. Можно ли на самом деле приручить этих крохотных диких тварей? За прошедшие два десятилетия исследователи открыли новые способы обезвреживать вирусы – подобно тому, как эльф Герми вынимает все зубы у Снежного Монстра в мультфильме «Приключения олененка Рудольфа». Такая тяжелая работа окупилась, и генная терапия сейчас возвращается.

В 2017 году она одержала громкую победу в сражении с адренолейкодистрофией (АЛД) – заболеванием, показанным в фильме Джорджа Миллера «Масло Лоренцо». АЛД – редкое нейродегенеративное заболевание, которое поражает здоровых детей в возрасте около семи лет. По мере прогрессирования болезни дети теряют контроль над мышцами, что приводит к невозможности ходить, говорить или есть без зонда для искусственного питания. Адренолейкодистрофия вызывается мутацией в гене ABCD1, который производит белок, направляющий молекулы жиров в место разложения в клетках мозга. Когда этот белок не работает, то жиры накапливаются; в результате возникает воспаление, повреждающее мозг.

Концепция лечения АЛД проста: нужно дать пациентам нормальный экземпляр гена ABCD1, чтобы жиры расщеплялись, как им положено в природе. Исследователи успешно приспособили разновидность ретровируса – лентивирус – для доставки рабочей копии ABCD1 в стволовые клетки костного мозга, взятые у пациента. После того как в эти стволовые клетки ввели нужный ген, их пересадили обратно больному. Стволовые клетки – недифференцированные, то есть в организме могут стать клетками любого типа. Некоторые из этих генетически перестроенных клеток превращаются в клетки мозга, которые теперь уже могут решить проблему с жирами.

Быстро пришел еще один успех генной терапии – удалось вылечить буллезный эпидермолиз (БЭ) у семилетнего ребенка. БЭ – редкое заболевание, при котором кожа становится очень слабой и склонной к разрывам, куда легко попадает инфекция. Почти в половине случаев дети с БЭ не доживают до взрослого возраста. Ученые использовали генную терапию, что исправить мутантный ген в стволовых клетках, взятых у пациента. Исправленные стволовые клетки превращались в клетки кожи и выращивались в лаборатории до превращения в ткани достаточного размера, чтобы их можно было пересаживать пациенту.