В 67 г. командование в войне с пиратами было передано Помпою, и положение сразу начало меняться. А когда в следующем году по предложению Г. Манилия Помпою было доверено вести войну против Митридата, наступил час решающей борьбы. Слава Помпея привлекала к нему отовсюду массу солдат, и не вызывало никакого сомнения, что на этот раз римляне намеревались полностью уничтожить Митридата и его державу. Поначалу царь искал спасения в том, что пытался вести против превосходящих сил римлян малую, но чреватую для них значительными потерями войну с целью измотать противника: совершались нападения на провиантские колонны, охотились за отставшими солдатами, с помощью кавалерийских разъездов царь наблюдал за передвижениями Помпея и беспокоил его внезапными нападениями, вследствие чего римляне должны были вести себя с величайшей осмотрительностью. В конце концов Помпею удалось вблизи Евфрата окружить царя с остатками его войска и зажать в кольце укреплений. У осажденных начался голод, и многие стали его жертвами, пока наконец Митридат не решился на отчаянный шаг: под покровом ночи понтийцы оставили свой лагерь и в полной тишине двинулись через окружавшие их позиции римлян, которые, как всегда, оказались не столь уж непроходимыми, тем более что все происходило в кромешной тьме. Вылазка понтийцев осталась совершенно не замеченной римлянами, поскольку в лагере Митридата по-прежнему горели костры. По Плутарху, эта вылазка была осуществлена царем после сорокапятидневной блокады, а по другому источнику (Аппиан) царь будто бы пробыл в окружении 49 дней.
Как бы то ни было, это был героический поступок Митридата. Помпей, сумевший оцепить этот подвиг по достоинству, велел изобразить все происшедшее на картине, которую он распорядился позднее пронести во время своего триумфального шествия по Риму. Однако в дальнейшем на Митридата снова обрушились неудачи. При отступлении к Евфрату — целью его, по-видимому, была Армения — во время прохождения через узкое ущелье понтийцы подверглись нападению Римлян. Плотные ряды азиатов представляли для римского оружия удобную цель, а когда начались атаки легионов, дело Митридата было проиграно. Все построение смешалось, и на поле боя осталось более 10 тыс. убитыми. Так, во всяком случае, рассказывает историк Кассий Дион [XXXVI, 48–49]. Напротив, Лппиан [Mithr., 99—100] утверждает, что царь понес поражение потому, что пошел на чреватое для него большими потерями конное сражение. Всадники, пытавшиеся оседлать своих лошадей, якобы вызвали папину во всем войске, отчего оно разбежалось во все стороны. Возможно, что здесь сыграл роль случай, но в целом создается впечатление, что Митридату было не по плечу противостоять высокоразвитой военной технике римлян, которыми командовал Помпей. Успехи понтийского царя были в основном рассчитаны на внезапность, а чтобы защищаться от римлян, он должен был непрерывно становиться укрепленным лагерем, даже с риском быть осажденным и отрезанным от внешнего мира.
Война была проиграна. Царь, все еще в окружении своих телохранителей, пробирался окольными путями в горы, по его свита непрестанно таяла, так что под конец он якобы продолжал бегство лишь с двумя верными слугами и женщиной, переодетой в мужскую одежду, по имени Гипсикратия. Из Синории, расположенной недалеко от Евфрата, Митридат послал гонца к Тиграну, но этот трусливый правитель не желал больше знать его; передают, что он даже издал манифест, в котором обещал вознаграждение в 100 талантов тому, кто доставит ему голову Митридата. Поскольку путь на восток был для понтийского царя заказан, он волей-неволей двинулся на север. Несмотря на невыразимые трудности и лишения, он все же добрался до страны колхов на Кавказе. Сначала он остановился в Диоскуриаде. Когда снова пришла весна — а это был уже 65-й год, — царь предпринял поистине легендарный поход вдоль северо-восточного побережья Черного моря и, преодолев величайшие препятствия и опасности, прибыл в Фанагорию. Здесь, в Боспорском царстве, правил его сын Махар. Последний, однако, успел отречься от своего отца и теперь был смертельно напуган его прибытием. Народ же еще раз подпал под обаяние личности Митридата и толпами покидал Махара, так что тот оказался в совершенно безвыходном положении и покончил с собой, заколовшись мечом. А Митридат — в последний раз в своей жизни — слова обрел твердую почву под ногами (65 г.).
Между тем римское войско дошло под командованием Помпея почти до побережья Каспийского моря. Тут, однако, оно повернуло назад и обратилось к завоеванию многочисленных крепостей в Понтийском царстве. При этом в различных местах в руки римлян попали огромные суммы денег. В Синории Митридат оставил свою дочь Дрипетину. Когда крепость пала, ее комендант евнух Мепофил убил Дрипетину, а затем и сам покончил с собой. В подобного рода ужасных сценах не было недостатка и в других городах. Они свидетельствуют о варварстве народа, для которого страх смерти перестал существовать.