Это неустойчивое положение таило в себе опасность нового взрыва. Рим испытывал страх перед Митридатом, а царь, в свою очередь, опасался римлян, которых он достаточно хорошо знал как захватчиков и нарушителей договоров. Между тем в Передней Азии произошла перемена, чреватая важными последствиями. Она проявилась в возвышении Армении при царе Тигране, приходившемся зятем Митридату. В конце 80-х годов эта держава начала осуществлять широкую экспансию. Поощряемый распадом Селевкидского государства, Тигран наложил руку на Северную Сирию, а позднее и на селевкидскую Киликию. Обе области были поставлены под управление армянина Магадата. Среди смут, царивших на Переднем Востоке в период между 83 и 69 гг., они могли наслаждаться драгоценным миром, лишь редко выпадавшим на долю жителей этих районов за всю их историю. Разросшаяся Армянская держава — ее столицей была Тигранокерта в Северной Месопотамии (вероятно, современный Маджафаркин) — была важным союзником Митридата.
Однако решающий конфликт с Римом вспыхнул не из-за Армении, а из-за Вифинии. Здесь в 74 г. умер царь Никомед IV. По примеру некоторых других эллинистических правителей, он по завещанию передал свое царство римлянам. Последние приняли наследство, не думая о том, что своим вторжением в Вифинию они затронут интересы соседей.
Завещание Никомеда IV и в древности, и в новое время вызывало много споров, в особенности потому, что в Вифинии у царя остался сын того же имени, который при нормальном положении вещей должен был бы унаследовать царство. Но этого Никомеда считали незаконнорожденным ребенком, не имеющим права на наследование. Обоснованно ли было это представление или нет — это особый вопрос, не поддающийся разрешению. Важнее было то, что римские откупщики налогов, словно коршуны, набросились на богатую Вифинию. Наместник провинции Азии Марк Юнк послал специального уполномоченного, чтобы по всей форме принять страну в римское владение. Перед Митридатом встал вопрос, как отнестись к этому изменению политической карты в Западной Малой Азии, да к тому же у его собственной западной границы. Он понимал, что как только Римляне прочно вступят во владение прежним Вифинским царством, они смогут в любой момент перегородить торговые пути через Боспор; возможность использования этого морского пути для вывоза Понтийского зерна целиком тогда будет зависеть от римлян. Этого Митридат никак не мог допустить. Однако, коль скоро обозначилось новое столкновение с римлянами, ему нужны были союзники, чтобы не пришлось вести эту борьбу в одиночку. Поэтому не удивительно, что он постарался установить связи с врагами римского народа, и в первую голову с Серторием, создавшим в Испании собственную державу. По Серторий и Испания были слишком далеки, чтобы дело могло дойти до настоящего сотрудничества между ними и понтийским царем. Поэтому царь решил опередить римлян в Вифинии. Это ему удалось без особого труда — маленький римский отряд под командованием Аврелия Котты был полностью уничтожен у Халкедона (зима 74/73 г.).
Митридат, таким образом, снова появился в римской провинции Азии. Он выступал здесь как освободитель, утверждая, будто действует от имени Сертория. Однако не все шло согласно его желанию: под стенами города Кизика, единственного, который остался верен римлянам, он потерпел поражение. Его противником был Л. Лициний Лукулл, для которого эта победа явилась началом его триумфальной карьеры. Когда римское войско затем двинулось в Понтийское царство, с Митридатом было покончено. При Кабире он стал жертвой начавшейся в его лагере паники и чудом остался в живых. Он бежал на восток, в Армению, где Тигран предоставил ему убежище (72 г.). Перед этим, как истинный деспот, Митридат отдал приказ уничтожить всех своих жен, в том числе своих родных сестер, чтобы они не попали в руки римлян. При исполнении этого бесчеловечного приказания разыгрывались чудовищные сцены, не поддающиеся описанию. Впрочем, для многих женщин смерть отнюдь не была такой уж нежеланной. Они давно уже по горло были сыты жизнью в гареме и потому сами покончили жизнь самоубийством. Так, царская фаворитка Монима решила повеситься при помощи головной повязки, однако слабая лента порвалась, после чего ее будто бы прикончил один из евнухов. Варварская жестокость Митридата внушала ужас и отвращение уже современникам, и действительно, она не пристала правителю, непрерывно упрекавшему римлян в неверности и вероломстве. Но это была другая сторона его характера, доставлявшая немало хлопот его друзьям и подданным.