Армянский царь Тигран предоставил своему тестю в Армении крепость. Она находилась в болотистой местности и, очевидно, в других отношениях также представляла мало удобств. Митридат оставался в этой крепости не меньше 20 месяцев, с осени 71 до весны 69 г. Местность эта находилась в стороне от всего происходящего в мире; даже о событиях в его собственной стране, в Понте, Митридат получал не так уж много известий. Между тем в Понте римляне со своими осадными машинами двинулись на штурм расположенных здесь укрепленных городов, которые все без исключения мужественно оборонялись. Эллины в городах Амисе, Гераклее, Амастриде, Амасии и Синопе отнюдь не были друзьями понтийского царя, но больше, чем его произвола, они боялись власти римлян; они слишком хорошо знали, что их свободам и привилегиям придет конец, как только римский наместник войдет в ворота их городов. Гераклея сопротивлялась римским осадным машинам в течение почти двух лет, понтийская столица Синопа и родина Страбона Амасия пали лишь в 70-м году.
Всему этому Митридат, находясь в далекой Армении, никак не мог помешать. Но когда римляне повели наступление против Тиграна Армянского и нанесли ему при Тигранокерте решительное поражение, Митридат снова появился на горизонте. Он пришел к своему совершенно сломленному зятю и пытался вновь ободрить его. Однако Тигран был типичным восточным деспотом, он утратил все свое мужество и был лишь тенью прежнего великого Тиграна. Тем не менее Митридат не считал дело проигранным. Он организовал в Армении сопротивление римлянам, произвел многочисленные наборы в войско и призвал к оружию пылкую молодежь. Митридат пытался даже вовлечь парфян в войну против римлян. Но Армению спасло то, что римские солдаты перестали повиноваться своему полководцу Л. Лицинию Лукуллу, они решительно отказались идти дальше, и Лукулл был вынужден начать отход в богатые области Месопотамии — Мигдонию и Гордиену. Впрочем, на поле боя Римляне повсюду оставались победителями, и Митридату также пришлось испытать боевую силу римских легионов, когда они продвигались к Артаксате (сентябрь 68 г.).
Тем временем до царя дошли известия о положении в Понте, пробудившие в нем большие надежды. В бывшем Понтийском царстве римляне высосали из населения все соки, так что не удивительно, что во многих местах вновь пробудились симпатии к Митридату. Многим теперь его деспотическая власть казалась более сносной, чем беспощадность римских завоевателей. Поэтому, когда Митридат выступил из Армении и перешел границы своего прежнего царства, население целыми толпами кинулось ему навстречу. В стране поднялось восстание против римских угнетателей, а когда Митридат вдобавок пообещал свободу рабам, движение уже нельзя было остановить, тем более что Римляне потерпели ощутимое поражение в битве у Кабиры. В этом бою царь по своему обыкновению верхом на коне принимал участие в атаке, но был ранен и потому успехом нельзя было воспользоваться в полной мере. Однако римлянам уже был нанесен достаточно большой ущерб. Митридат отвоевал Малую Армению и восточную часть Понта, и, хотя в столкновениях с римскими гарнизонами не все шло по желанию царя, римляне все же вынуждены были подбрасывать в Понт все новые и новые подкрепления.
Удача, казалось, еще раз сопутствовала Митридату, когда случился инцидент, который мог иметь для царя роковые последствия. При преследовании римского отряда, находившегося под командованием Триария, Митридат, который вырвался в первые ряды, получил глубокую рану в бедро. Она стала бы причиной смерти царя, если бы его лейбмедику Тимофею не удалось вовремя остановить кровотечение. При Газиуре (вблизи Зелы) римлянам снова пришлось испытать тяжкое поражение. Как передают, в общей сложности в бою пало 24 военных трибуна, 150 центурионов и 7 тыс. римских солдат (весна 67 г.); они остались лежать на поле боя непогребенными, и лишь Помпей три года спустя позаботился о том, чтобы павшие воины удостоились почетного погребения. Казалось, что враги больше не могут причинить Митридату никакого вреда; заговор, организованный против царя римским перебежчиком Аттидием, был раскрыт, и Аттидий, а также его сообщники были казнены. Впрочем, Митридат проявил необычайное великодушие: он отказался подвергнуть Аттидия мучительному допросу под пыткой, а вольноотпущенники римлянина и вовсе остались безнаказанными. Совсем другим показал себя царь по отношению к жителям Евпатории: город был подвергнут разрушению за то, что население без боя открыло городские ворота Лукуллу.