При разделе сатрапий в Трипарадисе (в Северной Сирии) Селевку досталась, возможно в качестве награды, Вавилония. Мы все еще находимся в 321 г., принесите и с собой так много важных перемен. Впрочем, и Антигену также была передана прилегающая с востока к Вавилонии сатрапия Сузиана, так что он также занял важное положение в управлении империей. Еще раньше в Трипарадисе произошел серьезный инцидент: жена Филиппа Лоридея Эвридика натравила солдат на имперского регента Антипатра, на защиту которого, однако, встал Селевк. Мы не знаем ничего о мотивах Селевка, но, как бы то ни было, Аптипатр вознаградил его за эту помощь предоставлением Вавилонской сатрапии. Тот, кто господствовал над Вавилонией, занимал одну из важнейших позиций в Передней Азии. Вавилония была богата естественными ресурсами, она обладала многочисленным населением, ее центральное положение на скрещении дорог, ведущих с Ближнего Востока к Средиземному морю, и коммуникаций, пролегающих в долинах Евфрата и Тигра, придавало ей такое значение, какого, пожалуй, еще достигала (хотя едва ли превосходила) только Египетская сатрапия.
Четыре года подряд, с 321 до 317/316 г., Селевк правил в Вавилонии в качестве ее сатрапа. Время это было наполнено междоусобной борьбой диадохов, в которой и Селевк принимал участие. В Передней Азии поборником единого царства выступал в особенности Эвмен из Кардии. Он учредил в своем лагере культ покойного Александра, а привилегированные части аргираспидов под командованием Антигена составили ядро его войска. Однако в Антигоне Одноглазом он нашел могущественного противника, а войсковое собрание в Трипарадисе объявило Эвмена вне закона за то, что в 321 г. он одержал победу в Малой Азии над Кратером и Неоптолемом. Кратер — этот кумир македонского войска — и Неоптолем пали тогда в сражении.
В этом споре Селевк вынужден был открыть свои карты: он решил принять сторону Антигона, но старался при этом сохранять по отношению к Замену нечто вроде вооруженного нейтралитета. Ио, когда на мути в Сузиану Эвмен пересекал Вавилонскую сатрапию, Селевк стал чинить ему препятствия. Он разрушил один из каналов и затопил страну. Все же Эвмен с помощью местного проводника сумел выбраться на сушу. Тогда Селевк заключил с ним договор, но в то же время тайно послал гонца к Антигону с просьбой прийти на помощь. Однако, прежде чем это произошло, Эвмен уже удалился в Сузиану. Теперь Антигон назначил Селевка сатрапом Сузианы и поручил ему осаду главного города — Суз, которые газофилак («хранитель казны») Ксенофил удерживал для Эвмена. В сражении в Паретакене, где Эвмен потерпел окончательное поражение (зимой 317/316 г.), Селевк не участвовал, но он, вероятно так же, как и прежний генерал-губернатор Верхних сатрапий Пифон, предоставил в распоряжение Антигона Одноглазого свои войска.
Хотя Селевк постарался принять стратега Азии Антигона в Вавилоне со всеми почестями, между ними вскоре начались раздоры, поскольку Антигон, устранив своего соперника Эвмена, стал рассматривать себя как полномочного правителя всей Передней Азии. В этом качестве, которое он сам себе присвоил, он стал требовать от Селевка отчета о его управлении Вавилонской сатрапией. Это унизительное требование Селевк отклонил, ссылаясь на то, что он получил эту должность за заслуги еще при жизни Александра по воле македонского войскового собрания, а не милостью Антигона. На самом деле для обладателя Вавилонской сатрапии огромную ценность составляло ее материальное богатство. Кроме того, Антигон не желал делать исключение для вавилонского наместника. Он видел в сатрапах своих подчиненных, обязанных отчитываться перед ним.
Соотношение сил было весьма неравным, и это, разумеется, не укрылось от внимания Селевка. Он не был убежден, что сможет удержаться в Вавилонии, и потому с 50 сопровождающими поспешно бежал в Египет, где с почетом был принят Птолемеем. Этот последний также чувствовал, какую угрозу таят для него происки Антигона, совершенно открыто стремившегося восстановить мировую империю Александра. Антигон был, по-видимому, чрезвычайно обрадован бегством Селевка, так как ему теперь не требовалось применять силу против соперника. Так окончился первый период правления Селевка в Вавилонии (лето 316 г. до н. э.).