Двинулись на Новгород осенью 1569 года, опричники устроили массовые убийства и грабежи в Твери, Клину, Торжке и других встречных городах (было убито 1505 человек, в основном – сидевшие по темницам литовские и татарские пленники, а также выселенные из своих домов псковичи и новгородцы, застигнутые опричниками по дороге в Москву, для выступления против царя. В Тверском Отрочем монастыре в декабре 1569 Малюта Скуратов лично задушил Митрополита Филиппа, отказавшегося благословить поход на Новгород. В Новгороде было казнено с применением различных пыток множество горожан. Точный подсчёт жертв вёлся лишь на первых порах, когда Иван Грозный целенаправленно уничтожал местную знать и приказных, устроив суд в Рюриковском городище (было убито 211 помещиков и 137 членов их семей, 45 дьяков и приказных, столько же членов их семей). Среди убитых оказались: главные дьяки Новгорода К.Румянцев и А.Бессонов, боярин В.Д.Данилов, заведующий пушечными делами, а также виднейший боярин Ф.Сырков, принимавший ранее участие в составлении «Великих Читей-Миней» и построивший на свои средства несколько церквей. После этого царь начал объезжать новгородские монастыри, отбирая у них все богатства, а опричники осуществили общее нападение на новгородский посад (остававшийся до тех пор нетронутым), в ходе которого погибло немалое количество людей. С храма св. Софии были сняты ворота и перевезены в Александровскую слободу.
Расправившись с Новгородом, царь выступил на Псков. Его слуги убили игумена Псковско-Печёрского монастыря Корнилия, старца Вассиана Муромцева (с которым прежде переписывался А.М.Курбский причастный к заговору против царя); двух городовых приказчиков и одного подьячего.
После похода начался «розыск» о новгородской измене, проводившийся на протяжении 1570 года, причём к делу были привлечены и многие видные опричники предавшие Ивана Грозного. От этого дела сохранилось только описание в переписной книге Посольского приказа: «Столп, а в нём статейный список из сыскного и изменного дела 78-го (1570) году на ноугородцкого архиепископа Пимина, и на новгородских дьяков, и на подьячих, и на гостей, и на владычиих приказных, и на идетей боярских, и на подъячих, как они ссылались к Москве
Конец опричнины
В 1571 году на Русь вторгся крымский хан Девлет-Гирей. Согласно В.Б.Кобрину, разложившаяся опричнина при этом продемонстрировала полную небоеспособность: привыкшие к грабежам опричники просто не явились на войну, так что их набралось только на один полк (против пяти земских полков). Москва была сожжена. В результате, во время нового нашествия в 1572 году, опричное войско было уже объединено с земским; в том же году царь вообще отменил опричнину и запретил само её название, хотя фактически под именем «государева двора» опричнина просуществовала до его смерти. Неудачные действия против Девлет-Гирея в 1571 г. привели к окончательному уничтожению опричной верхушки первого состава: глава опричной думы, царский шурин М.Черкасский (Салтанкул мурза) «за намеренное подведение царя под татарский удар» был посажен на кол; ясельничий П.Зайцев повешен на воротах собственного дома; казнены были также опричные бояре И.Чёботов, И.Воронцов, дворецкий Л.Салтыков, кравчий Ф.Салтыков и многие другие. Причём расправы не утихли даже после битвы при Молодях – отмечая победу Иван Грозный пристально наблюдал за самоуправством бояр, переходившим в предательство, упреждая последствия их действий.
В сентябре 1568 был свергнут с престола союзник царя Эрих XIV. Грозный мог лишь сорвать злость по поводу этой дипломатической неудачи, арестовав послов, присланных новым шведским королём Юханом III с объявлением разрыва договора 1567 г., но изменить антирусский характер шведской внешней политики это не помогло. Великая восточная программа ставила целью захват и включение в состав Шведского королевства не только тех земель в Прибалтике, которые были заняты Россией, но и в Карелии, и Кольского полуострова.