Темой скульптурных изображений Большого фриза является гигантомахия — битва богов-олимпийцев с гигантами. Согласно древнегреческой мифологии, гиганты были исполинскими дикими божествами ужасного вида (крылатые, змееногие), порожденными доолимпийской, древнейшей богиней Земли Геей, заточенными за их дикость в преисподнюю Зевсом. Подстрекаемые Геей, они стали забрасывать небо огромными скалами и горящими дубами с целью уничтожить богов Олимпа и стереть с лица Земли человечество, ненавистное их матери. В результате разгорелась жесточайшая битва, в которой олимпийские боги во главе с Зевсом одержали победу лишь благодаря помощи циклопов, сторуких гигантов и героя Геракла. Перебитые гиганты были погребены под горами и островами. Согласно мифам, землетрясения и извержения вулканов — это проявления попыток некоторых уцелевших гигантов выбраться из-под земли. Более 100 фигур, изображенных на фризе, являются участниками этой битвы.
Гигантомахия была распространённым сюжетом древнегреческой скульптуры и архитектуры. Но при создании алтаря он был использован для возвеличивания победы Пергама над галатами, возвышения ее на уровень победы олимпийских богов над демоническими существами. Фриз должен был передать зрителям мысль о том, что победа царя Эвмена, подобно гигантомахии, означала победу цивилизации, олицетворяемой Пергамом, над варварством, которое олицетворяли кельты-галаты.
Олимпийские боги в образах физически совершенных людей помещены в верхней части фриза, а гиганты, соединяющие в себе черты реальных и мифических животных и птиц, в нижней части. Максимальная экспрессия всех фигур фриза должна была передать мысль о том, что битва Пергама с галатами была бескомпромиссным столкновением добра и зла, разума и грубой силы.
Фигура Зевса превосходит остальные величиной и силой. Вооружённый молнией, он бьется сразу с тремя гигантами. Если Зевс, как и остальные боги, — сильный и прекрасный человек, то гиганты и их предводитель Порфирион — носители грубой, примитивной, почти животной силы, тупой и тоже животной злобы. Любимая дочь Зевса, Афина, сражается рядом с ним. На фризе она отрывает четырехкрылого гиганта от земли (которая дает ему силу), схватив его правой рукой за волосы. Священный змей, неразлучный спутник Афины, впился зубами в тело гиганта. Бог солнца Гелиос топчет врагов копытами своих огненных коней. Геракл добивает противников дубиной, а Феба действует тяжёлым копьём.
Вот как описал свое впечатление от фриза знаменитый русский писатель Иван Тургенев: «Посередине всего фронтона Зевс (Юпитер) поражает громоносным оружием, в виде опрокинутого скиптра, гиганта, который падает стремглав, спиною к зрителю, в бездну; с другой стороны — вздымается еще гигант, с яростью на лице — очевидно, главный борец, — и, напрягая свои последние силы, являет такие контуры мускулов и торса, от которых Микель-Анджело пришел бы в восторг. Над Зевсом богиня Победы парит, расширяя свои орлиные крылья, и высоко вздымает пальму триумфа; бог солнца, Аполлон, в длинном легком хитоне, сквозь который ясно выступают его божественные юношеские члены, мчится на своей колеснице, везомый двумя конями, такими же бессмертными, как он сам; Эос (Аврора) предшествует ему, сидя боком на другом коне, в перехваченной на груди струистой одежде, и, обернувшись к своему богу, зовет его вперед взмахом обнаженной руки; конь под ней так же — и как бы сознательно — оборачивает назад голову; под колесами Аполлона умирает раздавленный гигант — и словами нельзя передать того трогательного и умиленного выражения, которым набегающая смерть просветляет его тяжелые черты; уже одна его свешенная, ослабевшая, тоже умирающая рука есть чудо искусства, любоваться которым стоило бы того, чтобы нарочно съездить в Берлин. Далее, Паллада (Минерва), одной рукой схватив крылатого гиганта за волосы и волоча его по земле, бросает длинное копье другою, круто поднятой и закинутой назад рукою, между тем как ее змея, змея Паллады, обвившись вокруг побежденного гиганта, впивается в него зубами. Все эти — то лучезарные, то грозные, живые, мертвые, торжествующие, гибнущие фигуры, эти извивы чешуйчатых змеиных колец, эти распростёртые крылья, эти орлы, эти кони, оружия, щиты, эти летучие одежды, эти пальмы и эти тела, красивейшие человеческие тела во всех положениях, смелых до невероятности, стройных до музыки, — все эти разнообразнейшие выражения лиц, беззаветные движения членов, это торжество злобы, и отчаяние, и весёлость божественная, и божественная жестокость — всё это небо и вся эта земля — да это мир, целый мир, перед откровением которого невольный холод восторга и страстного благоговения пробегает по всем жилам… Позволю себе прибавить одно слово: выходя из Музеума, я подумал: «Как я счастлив, что я не умер, не дожив до последних впечатлений, что я видел все это!»». А ведь он видел не алтарь в целом, а лишь отдельные плиты фриза, причем еще до их реставрации.