Не зависевшие ни от кого и не имевшие общей политической организации казачьи сообщества уже существовали в верховьях Камы и Яика, а также в западной Сибири, когда туда пришло русское государство. Они соглашались служить царю в обмен на привилегии и выгоды – самоуправление, военная автономия, добыча от набегов и доходы от торговли, выдача хлеба или земельные пожалования, рабочие руки, чтобы обрабатывать землю. Однако их преданность царю часто оказывалась шаткой; как утверждает Кристоф Витценрат, сибирские казаки действовали в своих собственных интересах, и московским воеводам стоило немало труда обуздать их. Судьбоносное столкновение Ермака с Кучумом стало следствием частного набега, который был предпринят Строгановыми и из которого Москва извлекла выгоду; в конце XVII века казаки в Приамурье, оставившие государственную службу, требовали дани и земель от имени царя, что вызвало военную экспедицию со стороны Китая и в конечном счете привело к заключению Нерчинского договора (1689). Нередко казаки вступали в противостояние с московскими приказными людьми или совершали самовольные походы. Примером может служить восстание забайкальских казаков, которое спровоцировало выступление бурятов и русских поселенцев против иркутского воеводы (1695–1697).
Покорители Сибири проявляли исключительную жестокость. Местные жители отвечали тем, что бежали на юг, где правили маньчжуры, или на север, где не было никакой власти. Кроме того, они упорно сопротивлялись. Столкновения с бурятами в Прибайкалье вылились в полномасштабную войну 1644–1646 годов. На севере, в якутских землях, туземцы совершили нападения на русские остроги в Красноярске и Якутске в начале 1640-х годов. В 1650-х годах русским пришлось отражать атаки маньчжурских войск и подавлять мятеж ламутов (эвенов) в Охотском остроге. Десятью годами позже (1666) эвенки напали на все тот же Охотск, заново отстроенный. Русские отреагировали крайне резко: взяли заложников (аманатов) из числа представителей местной элиты, чтобы гарантировать ее лояльность, сделали часть женщин своими наложницами, убивали всех без разбора. Человеческие потери среди местного населения были чудовищными: к погибшим в ходе военных действий прибавились жертвы оспы и других эпидемических болезней, принесенных незваными гостями. Многие обеднели из-за чрезмерно высокой дани; многие были вынуждены оставить прежний образ жизни, так как русские обратили пастбища в пахотные земли. Общие потери можно вывести из статистики: если в начале XVII века коренное население Сибири, по имеющимся оценкам, составляло 227 тысяч человек, то в 1795 году – всего 360 тысяч: весьма скромный прирост населения, с учетом того, что во всем мире в этом столетии наблюдался бурный демографический рост.
Сибирские народы приспосабливались к присутствию русских так, как это делали аборигены во всех колониях. Те, кто проживал в глухих таежных уголках и в Арктике, почти не ощутили изменений. Сибирские племена уже давно платили ясак своим хозяевам, русские были всего лишь очередными повелителями, а их колониальная политика выглядела прагматичной, как и в других местах. Местным жителем запрещалось владеть оружием, но отношение к внутриклановым и внутриплеменным связям было терпимым. Москва применяла принцип «разделяй и властвуй», приманивая с помощью подарков то или иное племя, чтобы привлечь его на свою сторону в борьбе против других племен. Якутские князья назначались воеводами, начиная с 1724 года, а в конце XVIII века якутская элита была настолько сплоченной, что стремилась влиться (правда, безуспешно) в русское дворянство. Русские не требовали обращения в христианство и не стали протестовать, даже когда большинство бурят в начале XVIII столетия приняли ламаизм. Россия не настаивала на переходе кочевников к оседлому образу жизни, но многим пришлось пойти на это по причине захвата пастбищ. В Сибири появление московских войск и приказных людей, как правило, не сопровождалось закрепощением: это касалось как ее коренных обитателей, так и русских поселенцев (правда, некоторые монастыри пытались форсировать данный процесс). При этом в различных местных сообществах сохранялось рабство. В Сибири, как и на средней Волге, плательщики ясака рассматривались как государственные крестьяне, но, в отличие от крестьян восточнославянского происхождения в центре, были свободны от налогов и повинностей (в XVIII веке, к примеру, они не уплачивали подушную подать и не подлежали отдаче в рекруты).