Придавая большое значении терапевтическим мероприятиям, Г. А. Захарьин дал научное обоснование лечебного действия минеральных вод, их классификацию и определил показания их применения и противопоказания при различных заболеваниях. После чего в Москве появились бутылки с минеральной водой, рекомендованной оттого или иного недуга. С его легкой руки нашли более широкое использование гидротерапевтические процедуры, введено в практику кумысолечение. Он научно обосновал кровопускание. После большого увлечения кровопусканием, когда один из историков писал: «Наполеон опустошил Францию, а Бруссе (врач – современник Наполеона I) ее обескровил», и Россия следовала в этом отношении за Западом, наступало резкое охлаждение и даже паническое отступление от этого метода. Г. А. Захарьин не поддался таким настроениям, но разработал и четко определил перечень тех заболеваний, когда кровопускание необходимо, а также перечислил все противопоказания.
С 1859 года после возвращения из-за границы, где Г. А. Захарьин близко познакомился с постановкой работы в клиниках и лабораториях таких крупных ученых, как Вирхов, Гоппе-Зейлер, Траубе и других знаменитостей в области медицины, он начал свою преподавательскую деятельность на медицинском факультете Московского университета, Позже, в 1862 году, после избрания директором факультетской терапевтической клиники и назначения профессором, начинается его плодотворная деятельность как клинициста, педагога и научного деятеля. Его первое научное сообщение было опубликовано еще в 1855 году, оно касалось вопроса «Образуется ли в печени сахар?». За эту работу его избрали действительным членом Физико-медицинско-го общества. Уже имелись и напечатанные в «Архиве» Вирхова работы по крови, сделанные в берлинской лаборатории ученого. Они цитировались в учебниках физиологии того времени.
В 1860 году появились статьи Г. А. Захарьина «О редкой форме лейкемии», «О примечательном в диагностическом отношении случае хронической рвоты». В 1886 году он напечатал брошюру «Каломень при гипертрофическом циррозе печени и терапии». Издание моментально разошлось и было переведено на немецкий язык. Скоро вышли второе и третье издания. В третьем и последующем изданиях добавились «Труды клиники». Все лекции Г. А. Захарьина по диагностике и общей терапии были переведены на английский язык, часть – на немецкий и французский. Всего им было опубликовано свыше 40 работ, многие из которых не потеряли своего значения и сейчас.
Г. А. Захарьин разработал ряд проблем, имеющих важнейшее значение для практической медицины. Он создал клиническую симптоматику сифилиса, сердца и легких. Много нового внес в учение о туберкулезе. Выделил основные клинические формы туберкулеза легких. Он дал оригинальную теорию особой формы хронического малокровия – хлороза, которое объясняет это заболевание эндокринным расстройством, связанным с изменениями нервной системы.
По его инициативе было проведено разделение клинических дисциплин и организованы первые самостоятельные клиники детских, кожно-венерических, гинекологических болезней и болезней уха, горла, носа.
В Московском университет стали читаться лекции по курсу бактериологии – было положено начало кафедры микробиологии. Вместе с тем Г. А. Захарьин возражал против чрезмерной специализации обучения: «Что было бы и с преподаванием, и с наукой, если бы существовали лишь специальные клиники, если бы не было такой, которая бы имела главной целью достижение связи всех явлений данного болезненного строя. Такой клиникой была и всегда будет клиника внутренних болезней».