Несмотря на то что зима стояла на пороге, Пржевальский решил рискнуть и отправился в путь. Выдвинувшись от Кукунора на юго-запад, открыл Южно-Кукунорский хребет, который отделяет плодородные степи озера от пустынного плоскогорья Цайдам и Тибета. Уже в пути экспедиторы узнали от местных жителей о лежащей к западу от Цайдама стране диких верблюдов, в которой расположено озеро под названием Лобнор. Никто из современных европейцев это озеро не видел, о нём есть упоминание только в записках знаменитого путешественника Марко Поло и очертания на средневековых картах китайцев. Николай Михайлович твёрдо решил в следующее своё путешествие найти загадочный Лобнор. Путешествие выдалось очень сложным, как и предупреждали проводники. Пройдя через плоскогорье Цайдам, караван попал в горы Тибета. Пржевальский признал, что два с половиной месяца – с конца ноября до середины февраля, – проведённых в горной морозной пустыне, оказались самыми трудными за всё путешествие. «Глубокая зима, – писал Николай Михайлович, – с сильными морозами и бурями, полное лишение всего, даже самого необходимого, всё это… изнуряло наши силы. Жизнь наша была в полном смысле «борьбой за существование», и только сознание научной важности предпринятого дела давало нам энергию и силы для успешного выполнения своей задачи». Наградой за все сложности стали научные открытия. Перед глазами Пржевальского поднимались горные хребты, до сих пор не известные европейцам. Команда изучила климат, растения, структуру почвы, рельеф местности и животных. Также, к радости и удивлению исследователей, Тибетские горы оказались богаты животной жизнью. Целые стада диких яков, горных баранов, куланов, антилоп и тибетских волков бродили по горным тропинкам. 1873 год отряд встретил на холодном Тибетском нагорье.
Пржевальский писал в дневнике: «Ещё ни разу в жизни не приходилось мне встречать новый год в такой абсолютной пустыне, как та, в которой мы ныне находимся. И как бы в гармонию ко всей обстановке у нас не осталось решительно никаких запасов, кроме поганой дзамбы и небольшого количества муки. Лишения страшные, но их необходимо переносить во имя великой цели экспедиции».
10 января экспедиция достигла верховий великой китайской реки Янцзы. До Лхасы оставалось около 850 километров. Проводник уверял, что пройти это расстояние можно за 27 дней. Но вьючные животные едва шли, часть погибла, а на новых верблюдов не было денег, да и купить их было негде. Чтобы сохранить уже добытые научные материалы, решили поворачивать в обратный путь.
В начале марта вновь достигли озера Кукунор, где несколько дней изучали перелётных птиц. Апрель провели за климатическими наблюдениями нагорья Ганьсу. В конце мая добрались до Алашаньской пустыни и на три недели задержались в Алашаньских горах, чтобы более тщательно изучить их флору и фауну. Совершенно неожиданно в засушливых горах путешественники попали под сильнейший ливень, такого Пржевальский не видел никогда в жизни. Горный поток едва не унес палатку вместе со всеми коллекциями, картами и дневниками. Выручила счастливая случайность: груда камней, которую поток нагромоздил перед палаткой наподобие плотины, удержала дальнейший напор воды, и всё имущество экспедиции было спасено!
После небольшого совета решили идти далее коротким, но более опасным путём – пересечь пустыню Гоби в её центральной части. Этим путём по Гоби не путешествовал ещё ни один европеец. Дорога оказалась чрезвычайно тяжёлой. Наступил июнь, и температура днём в тени доходила до 45 градусов. Воздух был настолько сух, что дождь, который капал из редкого облачка, не долетал до земли, а снова превращался в пар. Однажды экспедиция едва не погибла от жажды – проводник не нашёл двух колодцев, которые должны были встретиться на пути. В итоге по ужасной жаре шли девять часов подряд. Колодец всё-таки удалось найти, однако верный пёс Фауст не выдержал жары и погиб. Все ужасно горевали из-за его смерти.
Несмотря на лишения в пути, о научной миссии не забывали, прилежно проводя климатические наблюдения и занося маршрут на карту. Пустыню удалось преодолеть за сорок четыре дня. 1 октября 1873 года экспедиция прибыла в приграничный город Кяхту, откуда и начиналось путешествие. А в начале 1874 года Пржевальский вернулся в Петербург, где был удостоен всевозможных наград и почестей, как российских, так и зарубежных.