Уже около семи лет преподобный Арсений подвизался в Шилегонском лесу, довольный его безмолвием, как в 1538 году казанские татары неожиданно вторглись в Вологодские пределы, сжигая селения, а беззащитных жителей грабя, убивая и уводя некоторых с собою в неволю. Ужас распространился в стране, и жители, чтобы спастись от смерти, толпами бежали из селений в Шилегонский лес, где находилась пустыня преподобного, думая найти себе защиту в неприступности места, удаленного от дорог. Варвары хотели было проникнуть и туда вслед за бежавшими жителями, но были удержаны Промыслом по молитвам человека Божия, так что все те, которые искали себе убежища в его пустыни, остались невредимы. После ухода татар многие из жителей не захотели более возвратиться на пепелища своих жилищ и поселились со своими семействами близ келлии отшельников, вследствие чего любимое преподобным безмолвие было нарушено близостью мирского шумного селения. Тогда Арсению пришла мысль опять идти в Комельский лес на прежнее свое место, и когда он объявил о своем намерении жившим с ним пустынникам, то один из учеников его, инок Герасим, не захотевши разлучиться со своим наставником, пожелал отправиться с ним.
Еще в 1530 году великим князем была выдана преподобному Арсению жалованная грамота, которой строго запрещалось всем около пустыни его в Комельском лесу на речке Кохтыше во все стороны на две версты рубить лес, ставить новые поселения, заниматься звероловством и обращать в свое владение землю или лес. Но, испытавши после того столько притеснений и обид, преподобный Арсений решился снова идти в Москву искать защиты от своеволия грубых людей и в 1539 году получил новую грамоту с большими правами и наделом земли уже на пять верст. Тогда, поручивши управление Шилегонской пустыней одному из своих учеников, преподобный Арсений с Герасимом отправился в Комельский лес, водворился на своем прежнем месте и стал рубить лес, расчищать и приготовлять землю под поля и огороды для будущей обители. Труд шел успешно, ибо препятствий со стороны жителей теперь уже не было. Но когда пустынники завели несколько голов рогатого скота, то стали их обижать медведи, чем причиняли подвижникам постоянный труд и беспокойство. Однажды, когда медведь напал на корову, прозорливый старец молитвой остановил и связал зверя, приказавши своему ученику идти и наказать его, чтобы он более не тревожил их. Герасим пошел и начал сечь зверя лозой, и медведь не только не рассвирепел и не бросился на него, но, как бы сознавая свою вину, поклонился ему до земли и ушел на свое место. С того времени звери перестали нападать на монастырский скот. Такова была вера и сила молитвы старца и истинно детская простота и послушание ученика!
Когда рядом с отшельником стали селиться иноки, преподобный Арсений по благословению епископа Вологодского Алексия (1525–1543) построил храм, который был освящен 2 июля 1541 года в честь Положения ризы Пресвятой Богородицы во Влахерне. Так возникла Комельская Ризоположенская обитель. Преподобный Арсений не жалел ни сил, ни времени, чтобы наставить иноков и приходивших поселян истинам православной веры и правилам христианской жизни. Он часто сам ходил в селение, на покосы и проповедовал слово Божие. Не забывал святой Арсений и Шилегонской обители, которую также нередко посещал и назидал братию.
Преподобный Арсений не любил лжи и обличал людей, допускавших обман. Однажды крестьяне близлежащего села испросили у преподобного разрешение на ловлю рыбы в пределах монастырского участка в реке Леже. Старец, благословив их, сказал, чтобы в случае хорошего улова они принесли часть рыбы в монастырь. По молитве преподобного улов был хороший, но рыбаки скрыли лучшую долю. Преподобный Арсений обличил их лукавство, и рыбаки принесли искреннее покаяние. Особенно строг был преподобный к тем, кто нарушал воскресные дни и оскорблял их святость работой на пользу своего дома. Однажды одна крестьянка в воскресный день вышла в поле жать. В то время преподобный находился в этом селе и, узнав об этом, велел ей прекратить работу и помолиться Богу. Крестьянка сначала послушалась, а затем вновь пошла в поле. Тогда по молитве праведника поднялся ветер и разметал все снопы непослушной женщины.
В служении Богу и ближним, в труде и молитве прошла жизнь преподобного Арсения. Предчувствуя кончину, святой старец назначил преемником своего ученика Герасима и, затворившись в келлии, стал готовиться к смерти. Незадолго до кончины он преподал последнее наставление братии: любить друг друга и хранить монастырский устав. Преподобный Арсений мирно скончался 24 августа 1550 года, причастившись Святых Христовых Таин. Братия погребли святого близ алтаря монастырского храма.
Вскоре после кончины преподобного от его гробницы стали совершаться чудесные исцеления болящих. Описание многочисленных чудес, входившее в житие преподобного, сгорело во время пожара в 1596 году. Позднее житие было восстановлено в кратком виде по сохранившимся записям иноком обители Иоанном.