Ее первая крупная роль в кино в качестве сравнительно зрелой актрисы состоялась в 2001 году в успешной в финансовом отношении комедии Томаса О’Хейвера «Вирус любви». В следующем году Кунис исполнила уже одну из основных ролей в фильме ужасов «Американский психопат». Правда, на этот раз произошла неудача. Ни на критиков, ни на публику лента не произвела впечатления. Сама актриса позже признавалась, что она была разочарована своей ролью, что неудача фильма в прокате была естественной.
В течение нескольких лет Мила Кунис оставалась на втором плане. Она появлялась лишь в малозаметных ролях, главным образом в телесериалах. Рывком вперед для нее стала сравнительно небольшая, но по содержанию ключевая роль в комедийной мелодраме Николаса Столлера 2008 года «В пролете», снятой на «Юниверсал пикчерз». Рецензенты отмечали, что именно Кунис удалось в этой ленте с элементами порно представить романтический образ, вызывающий доверие зрителей. Актриса была номинирована на несколько премий.
В том же году Мила Кунис приняла участие в создании принципиально нового жанра киноискусства и одновременно технической новинки — компьютерной игры «Макс Пэйн» и затем фильма под тем же названием. И игра, и картина вращались вокруг приключений детектива, участника борьбы против наркомании. И игра, и фильм были выполнены в жанре черной комедии, сплошных провалов героя, которого легко обыгрывают соперники, прежде всего участники компьютерной игры.
Мила Кунис исполняла роль бандитки и наемной убийцы. Она весьма серьезно отнеслась к этой роли. Готовясь к ней, она обучалась стрельбе, боксу, различным видам единоборства и самозащиты. В прессе отмечалось, что подчас именно мастерское поведение Кунис заставляло участников компьютерной игры, потерпев провал, браться за борьбу заново.
Еще во время подготовки фильма «В пролете» на Милу Кунис обратил внимание видный режиссер Майкл Джадж, который счел ее игру естественной и подкупающей. Начав работу над комедией «Экстракт» в 1998 году, Джадж предложил ей сыграть главную роль.
В результате работы в следующем году вышел этот фильм, получивший успех, который в значительной мере относили на счет игры Милы Кунис. В фильме шла речь о невзгодах владельца фабрики по производству пищевых добавок, в которых оказывается виновной красивая, злобная и расчетливая девица, стремившаяся прибрать фабрику к своим рукам. Именно ее играла Кунис. В результате, однако, ее героиня перерождалась благодаря любви и становилась на добрый и честный путь. Кунис удалось естественно представить психологический портрет своей героини, в значительной степени преодолев явный примитивизм сюжета. Сам режиссер говорил: «Мила прекрасна, и вы поверите, что она будет пересекаться с вами в реальном мире».
Мила Кунис все более становилась востребованной актрисой. Она сыграла одну из главных ролей в вышедшем в 2010 году драматическом фильме братьев Аллена и Альберта Хьюз (обычно работающих совместно) «Книга Илая». Этот фильм относят к своеобразному жанру постапокалиптики, то есть в котором действие развивается в мире, пережившем глобальную катастрофу, обычно связываемую с применением ядерного оружия.
Мила Кунис представила в этом фильме, полном кошмаров, предательств и убийств, спутницу главного действующего лица, якобы владеющего книгой, при помощи которой можно управлять остатками человечества, выжившего после всеобщего разрушения. На самом деле эта книга оказывается Библией, благодаря которой возникает возможность постепенного возвращения людей к разумному существованию. Героиня Кунис в результате на этот раз оказывается персоной, способствующей спасению остатков человечества от полного одичания.
«Книга Илая» была награждена премией «Сатурн», присуждаемой Академией научной фантастики и фильмов ужасов (и такая академия существует в США!) по результатам голосования ее членов. Кассовые сборы превысили бюджет картины почти в два раза. Участие в ней было безусловным успехом Милы Кунис.
Актриса выступала не только в характерных ролях остросюжетных фильмов. Ее новой удачей стало участие в психологической драме Даррена Аронофски «Черный лебедь». Это был фильм о балерине, медленно сходящей с ума при подготовке спектакля по балету Петра Чайковского «Лебединое озеро». Главную героиню сыграла прославленная Натали Портман. Привлечение Милы Кунис на роль второй героини фильма — подруги и соперницы основного персонажа — явилось большим достижением, безусловной удачей актрисы. Важно было и то, что во время съемок между Кунис и Портман установились тесные связи, переросшие в личную дружбу. Они вместе овладевали балетной техникой, соответствующей пластикой. Это было необходимо, хотя у обеих актрис были балетные дублерши, так как по замыслу режиссера отдельные сцены танца главных героинь снимались крупным планом. Обе актрисы готовились к съемкам самоотверженно. У обеих были травмы, сообщалось даже о переломе ребра у Портман и вывихе плеча у Кунис.