Главным обвинителем на суде выступил митрополит Даниил. В вину преподобному были поставлены «еретические» (а на деле просто не вполне удачные или прямо ошибочные) выражения, которые вкрались в его переводы из-за недостаточного знания славянского и русского языков. Особенно тяжким казалось обвинение в замене слов: «Христос взыде на небеса и
По приговору суда преподобный был сослан в Иосифо-Волоколамский монастырь. Митрополит Даниил предельно точно определил условия содержания узника в своем послании к волоцким монахам: «И заключену ему быти в некоей келии молчательне да не беседует ни с кем же, ни с церковными, ни с простыми, ни монастыря того, ниже иного монастыря мнихи точию в молчании сидети и каятисъ в своем безумии и еретичестве».
Шесть лет провел преподобный в тесной, сырой, смрадной и угарной келье, где терпел мучения от дыма, голода и холода. Но самым тяжелым для святого было отлучение от принятия Святых Таин: «Юза ему соборная наложена есть, яко во отлучении и необщении быти ему свершене».
В 1531 году Максим вновь был затребован на церковный суд, созванный на этот раз для осуждения Вассиана Патрикеева, главного идеолога нестяжательства. Вновь прозвучали обвинения в искажении священных книг, в еретичестве, изменнических действиях и даже в колдовстве, что вовсе уже было нелепостью по отношению к Максиму Греку. Впрочем, старец держался на суде со смирением и просил судей о прощении. На этот раз решение суда оказалось более мягким: старца перевели из Иосифо-Волоколамского монастыря в Тверской Отрочь монастырь, под наблюдение епископа Акакия. Со старца были сняты оковы, сам епископ относился к нему с должным уважением и сострадательностью. Находясь в Твери, Максим написал несколько произведений, в том числе «Исповедание православной веры», в котором постарался оправдать себя от возведенных на него обвинений.
В 1532 году Максим начал составлять сборник своих сочинений. Эти сочинения он давал переписывать желающим или даже сам переписывал их по просьбе близких ему людей. До настоящего времени сохранилось несколько сборников с собственными автографами писателя.
Тяжкая участь афонского инока обратила на себя внимание патриархов Восточной Церкви. Константинопольский патриарх Дионисий, извещая в 1544 году великого князя Ивана IV (тогда ребенка) о своем избрании на вселенский престол, настоятельно просил его от себя и от иерусалимского патриарха Германа и священного собора отпустить «убогого инока Максима» на Святую Гору, чтобы он мог быть погребен в месте своего пострижения. С аналогичной просьбой в 1545 году в Москву пришла грамота и от александрийского патриарха Иоакима. Сам преподобный также просил великого князя отпустить его на Афон, но все тщетно.
Обратился преподобный и к святителю Макарию, моля его отменить хотя бы бесчеловечное лишение его святого причастия. Хотя и не сразу, отлучение от Святых Таин было снято, но свободу Максиму не вернули. «Узы твои целуем, как одного из святых, пособить же тебе не можем», — отвечал преподобному митрополит Макарий через своего протосинкелла Алексия. Лишь позднее, в 1551 году (согласно другому предположению, в 1547–1548 годах), по ходатайству троицкого игумена Артемия, преподобный Максим был освобожден и по приказу царя Ивана Грозного переведен из Твери в Троице-Сергиев монастырь.
В 1553 году Троицу посетил царь Иван Грозный, направлявшийся на богомолье в Кириллов монастырь. К этому времени отношение к Максиму в окружении царя коренным образом изменилось; ученого афонца вновь окружали почет и уважение. Царь имел беседу с Максимом Греком. Князь Андрей Курбский впоследствии рассказывал, будто Максим предостерег Ивана от продолжения путешествия и предложил ему вернуться в столицу. «Во время казанской осады, — будто бы говорил он царю, — пало много воинов христианских; вдовы их, сироты, матери обесчадившие в слезах и скорби пребывают; так гораздо тебе лучше пожаловать их и устроить, утешить их в беде, собравши в свой царственный город, чем исполнять неразумное обещание. Если послушаешь меня, то будешь здоров и многолетен с женою и ребенком». Иван не внял увещеваниям старца и отправился в Кириллов. Как известно, на обратном пути он потерял своего первенца, восьмимесячного младенца Дмитрия.