Посад пережил трудные времена, когда Москва была разорена «литовщиной», то есть нападением литовского князя Ольгерда в 1368 и 1370 гг., когда был сожжен весь посад под кремлевскими стенами, и нападением в 1382 г. золотоордынского хана Тохтамыша, обманом захватившего город и опустошившего его: «Бяше бо дотоле видети град Москва велик и чюден, и много людий в нем и всякого узорочья, и в том часе изменися, егда взят бысть и пожжен». Новая застройка следовала уже современному направлению Никольской улицы – по высокому левому берегу Неглинной, переходила на Сретенский холм и далее на север. Она служила продолжением Никольской улицы в Кремле и, естественно, стала так называться и тогда, когда оформилась застройка вдоль нее. Мнение о названии ее по Никольскому монастырю на этой улице, основанному значительно позже, кажется неосновательным. Никольской она называлась до 1935 г., когда в раже искоренения всего старого ей дали неудобное для произнесения имя – улица 25 Октября, по дате (старого стиля) большевистского переворота в Петрограде. В Москве в 1917 г. по этой улице с боями продвигались отряды восставших по направлению к Кремлю, последнему оплоту защитников законного правительства, и историк П.В. Сытин считал, что улицу назвали «в память того, что артиллерийским обстрелом с этой улицы были разбиты Никольские ворота и Красной гвардии открылась дорога в Кремль»(!). Две 42-линейные японские пушки привезли из Лефортова, поставили на углу Богоявленского переулка и стреляли из них по Никольским воротам Кремля.
В 1990 г. улице вернули историческое имя.
Один из первых москвоведов, Иван Михайлович Снегирев, описывая Никольскую, сказал, что ей «суждено быть обителью и приютом художеств и наук». На ней издавна стояло несколько монастырей, центров образованности Древней Руси, тут был Печатный двор и книжные лавки, на ней возникла Славяно-греко-латинская академия, здесь стояли иконные лавки. На так называемом Сигизмундовом плане, датируемом 1610 г., по обеим сторонам улицы обозначены «мастерские художников».
На Никольской находилось несколько обширных усадеб, принадлежавших знатным фамилиям – Телятевских, Шереметевых, Черкасских, Романовых, Долгоруковых и др.
По Никольской улице ежегодно проходили три крестных хода – 21 мая к церкви Владимирской Богоматери, 23 июня и 26 августа в Сретенский монастырь. Этими шествиями отмечались знаменательные даты в истории Москвы – спасение от орд Тамерлана в 1395 г., от золотоордынского хана Ахмета в 1480 г. и крымского хана Махмет-Гирея в 1521 г. В начале Никольской устанавливались триумфальные арки к торжественным случаям.
Как и другие большие посадские улицы, Никольская была оживленной торговой артерией, и неудивительно, что на улице, одной из первых в Москве, появились популярные среди иноземных купцов кофейни. В конце XVIII в. такая кофейня, открытая поляком Бацем, была в доме Кусовникова (№ 8), а другая, грека Стронгило, в доме Шевалдышева (№ 4), где наверху находился «съестной трактир», а внизу – «Цареградская кофейня», в которой подавались глинтвейн и левантский (то есть привезенный из Малой Азии) кофе, а посетители курили трубки и читали единственную тогда газету «Московские ведомости». Впереди жилых домов, усадеб, монастырей по линии улицы выстраивались лавки, в которых продавались самые разные товары. Особенной известностью пользовались иконные лавки, о которых на Никольской писал в XVII в. чех Бернгард Таннер: «Есть еще одна большая улица, по которой проезжает царь, куда бы ни отправился; она простирается от Кремля и занята не иными кем, как живописцами. Они много делают образов на продажу, потому она у москвитян и заслужила название священной улицы». Иконы, как святые предметы, нельзя было продавать, и фактический акт продажи заменяли так называемым «променом». Делалось это таким образом: покупатель, снимая головной убор, говорил: «Я желал бы выменять икону», в ответ продавец снимал картуз и начинался торг с непокрытыми головами. Продавец назначал «божескую» цену, покупатель в ответ просил его назначить «божескую» вполовину, а то и меньше, или покрывал голову, говоря этим, что он откажется от покупки, но в конце концов они приходили к соглашению. Правда, не только иконами торговали на этой улице, власти в 1753 г. отметили, что там «торгуют наружно на самую ту болшую улицу плетми и кнутьями и протчею неприличностию».