Тем временем неспокойно стало и в Италии. В конце 1627 года умер бездетный мантуанский герцог Винченцо II, завещав свои владения старому другу отца Жозефа Шарлю Палеологу Гонзага, герцогу Неверскому. Новый суверен поспешил в Италию и расположился в мантуанском дворце среди великолепных, веками копившихся сокровищ. Многие из них, в том числе картину Мантеньи «Триумф Цезаря», ныне находящуюся в Хэмптон-Корте, Невер был вынужден продать английскому королю Карлу I, поскольку отчаянно нуждался в деньгах для защиты своего наследства. Юридическая действительность завещания Винченцо оспаривалась еще при его жизни, и новый герцог, едва заняв престол, был со всех сторон атакован соперничающими Гонзага — герцогом Гуасталла, вдовствующей герцогиней Лотарингской и еще более опасным герцогом Савойским, который требовал принадлежащего Мантуе герцогства Монферрато для жены своего племянника, дочери старшего брата Винченцо II, его предшественника на троне. Расположенное на пути из Турина в Алессандрию и Геную, Монферрато с его мощной крепостью Казале имело важное стратегическое значение. Карл Эммануил Савойский не желал, чтобы французский герцог, поддерживаемый французским оружием и финансами, обосновался в такой близости от его столицы. Еще неприятнее эта перспектива была для мадридского двора, ибо Монферрато лежало на линии коммуникаций между испанской провинцией Милан и морем. В начале 1628 года Карл Эммануил и посол Филиппа IV подписали соглашение о том, что обе державы предпримут совместные военные действия против Монферрато, после чего поделят его между собой. Были собраны и оснащены войска, и в том же году Карл Эммануил захватил часть герцогства, лежавшую по левую сторону реки По, а испанский губернатор Милана занялся более трудной задачей — осадой крепости Казале.