В сентябре 1855 года Ёсинобу исполнилось восемнадцать лет, и через три месяца в городской усадьбе Хитоцубаси отпраздновали его свадьбу с Итидзё Микако (1835–1894), приёмной дочерью Регента императорского двора. В центре политической жизни по-прежнему стоял вопрос об отношениях с иностранными державами. Среди руководителей
С первым серьёзным испытанием двадцатилетний Ёсинобу столкнулся в июне 1858 года, когда на фоне тяжёлой болезни сёгуна Иэсада резко усилилось давление США в деле подписания всеобъемлющего торгового договора, который обеспечил бы им преимущество перед европейскими конкурентами. Император Комэй категорически возражал против подписания, и руководитель
Возложив ответственность за нарушение воли императора на Хотта Масаёси и одного из советников, Ии Наосукэ уволил их из правительства и отправил к императору своего представителя с объяснениями. На следующий день, 22 июня, всех находившихся на службе в Эдо
Руководители княжества Мито не присутствовали в замке 22 июня и узнали о подписании договора от своего старейшины. На следующий день Ёсинобу как глава правящей семейной ветви явился в замок и на встрече с Ии Наосукэ задал ему два вопроса: правда ли, что договор с США подписан, несмотря на возражения императора, и как решился вопрос с преемником. Из уклончивых ответов главы правительства вперемешку с извинениями он понял, что подписание состоялось и выбор преемника тоже сделан, но не в его пользу. Второе не очень его огорчило: согласно хронике, он выразил уверенность, что Ёситоми ещё очень молод и у него всё впереди, а опытные наставники помогут ему войти в курс дела. Об отсутствии у него сёгунских амбиций Ёсинобу говорил и раньше, поэтому, вероятнее всего, запись соответствует действительности. В отношении договора с США он высказался гораздо резче: правительство совершило большую ошибку, проигнорировав волю императора.
На следующий день, 24 июня, в замок прибыли князь Мито Токугава Нариаки, его старший сын Ёсиацу и два влиятельных родственника, удельные князья Токугава Ёсикацу из Овари и Мацудайра Сюнгаку из Этидзэн. Они были настроены гораздо решительнее и обвинили Ии Наосукэ в том, что он нанёс оскорбление императору и пошёл на поводу у американцев. Выбор двенадцатилетнего Ёситоми в качестве преемника Иэсада, по их мнению, также был ошибочным и не отвечал интересам страны. В связи с этим от главы правительства потребовали отложить объявление преемника Иэсада и уйти в отставку. На что Ии Наосукэ, конечно, не согласился.
Двадцать пятого июня Токугава Ёситоми был объявлен преемником сёгуна, а 6 июля скончался Иэсада. В замке начали готовиться к похоронам и церемонии вступления в должность нового правителя. В октябре того же 1858 года Токугава Ёситоми был провозглашён четырнадцатым сёгуном Токугава под именем Иэмоти. Правительство назначило его личным опекуном тридцатилетнего родственника Токугава Ёсиёри (1828–1876), главу дома Таясу, покладистого и совершенно не амбициозного человека, выполнявшего все указания Ии Наосукэ.
Помимо антипатии, которую сёгун Иэсада испытывал к Ёсинобу в связи со слухами о его претензиях на высший пост, на выбор преемника повлияло и то, что в группу поддержки Ёсинобу входили несколько