Захудалое Московское княжество досталось самому младшему сыну Александра Невского Даниилу. Это наследство в XIII веке было много хуже процветающего и богатого Суздаля. Но московские князья оказались энергичнее и талантливее суздальских. Они копили деньги, по крупицам собирали вокруг Москвы русские земли, втирались в доверие к золотоордынским ханам, привечали у себя православных иерархов. Предки Шуйских, напротив, ссорились друг с другом, дробили родовые владения и в итоге к середине XV века были вынуждены поступить на службу к московским князьям. Первыми при дворе будущего «государя всея Руси» оказались представители младшей ветви рода: Горбатые, Глазастые, Ноготковы. Старшие представители, князья Скопины-Шуйские и Шуйские, до конца XV века приглашались на службу в независимые Новгород и Псков, но потом и они оказались при московском дворе.
От некогда обширных владений суздальских князей Шуйским удалось сохранить только г. Шую, от названия которого и произошла их фамилия. Этот город располагался в 60 км от Суздаля на р. Тезе. В XVI веке он был крупным торговым и ремесленным центром. Об этом свидетельствует его уставная грамота от 1574. года Известно, что в Шуе были развиты скорняжное производство (отсюда и прозвище Василия Ивановича «шубник»), мыловарение, иконопись, изготовление саней, телег и всевозможных повозок. Доходы от всех этих производств шли в казну Шуйских, принося хорошую прибыль. Для расширения торговых контактов князья были вынуждены поддерживать связи с купцами и видными ремесленниками из разных городов, в том числе и столичными. Известно, что Василий Иванович имел тесные связи с представителями московского посада, используя их для борьбы с политическими противниками. Это наглядно проявилось во время его выступлений против Лжедмитрия I.
Кроме Шуи, Шуйским принадлежало 10 крупных сел и 28 поменьше. К каждому прилегало довольно много деревень. Часть их располагалась в том же Шуйском уезде, часть — в Московском, Бежецком, Волоцком, Звенигородском, Кашинском, Ростовском, Старицком, Тверском, Козельском, Новгородском, Псковском и других уездах. Их владения стали преумножаться за счет пожалований московских государей. Так, И. П. Шуйский за оборону Пскова получил владения князей Бельских в Луховском уезде и в «кормление» Кинешму с волостями и часть Пскова. Д. И. Шуйский, свояк царя Бориса, получил право собирать налоги с кабаков, мельниц, рыбной ловли, перевоза, мыта и пользования дорогами города Гороховец. В конце XVI века князья Шуйские считались одними из самых богатых людей страны. По знатности никто из князей Рюриковичей не мог с ними соперничать. Сами они не забывали, что их предок Андрей Александрович (именно его они считали родоначальником своего рода) был третьим сыном Александра Невского, в то время как Даниил Московский был только четвертым.
С. М. Соловьев в целом достаточно высоко оценивал деятельность представителей рода Шуйских и писал: «Между князьями Рюриковичами Шуйские все время занимали первые места и по родовым преданиям, и по энергии, и по выдающимся личным достоинствам». Крупными полководцами-воеводами являлись Иван Васильевич Скопа, Андрей Михайлович Частокол, Александр Борисович Горбатый. Знаменитыми временщиками, правящими за малолетнего Ивана Грозного, был Василий Васильевич Немой и его брат Иван. Иван Петрович Шуйский прославил свое имя мужественной обороной Пскова от войск Стефана Батория, которая позволила остановить широкомасштабное наступление польских войск на страну в 80-е годы XVI века.
Отец Василия Иван Андреевич Шуйский был достаточно видным боярином и воеводой при дворе Ивана Грозного. Правда сначала его служба была не слишком удачной. В 1557 году за попытку местничать со знатным боярином и полководцем И. Д. Бельским он был отправлен воеводой небольшого приграничного городка Дедалов. В 1559 году был прощен царем и назначен рындой (оруженосцем) с большим саадаком (лук и колчан со стрелами). Эта должность в царской свите свидетельствует о том, что в то время Иван Андреевич был еще достаточно молодым человеком недурной наружности. Вероятно, он рано женился, поскольку Василию в то время было 7 лет (он родился в 1552 году).
Через год Иван Андреевич был назначен головой в Большом полку. Это означало, что в его подчинении оказалась тысяча дворян. Еще через 5 лет он — воевода Сторожевого полка. Для знатного князя это было не слишком высоким назначением, но иначе Иван Грозный не позволял представителям знати быстро двигаться вверх. Шла Ливонская война, и все обязаны были делать карьеру на полях сражения. Естественно, что, подрастая, Василий в это время редко видел отца. С матерью и младшими братьями, Андреем, Дмитрием, Александром и Иваном, он, скорее всего, большую часть времени проводил в одном из родовых имений. Там было много спокойнее и безопаснее, чем в Москве времени Ивана Грозного.