О молодости Кастеллио мы знаем почти так же мало, как о его внешности. Он родился на шесть лет позднее Кальвина, в 1515 году, в пограничном районе между Швейцарией, Францией и Савойей. Его называли Шатийон или Шатайон, возможно также во время господства Савойи иногда Кастеллионе или Кастильоне, но его родным языком был, по-видимому, не итальянский, а французский. А его собственным языком вскоре становится латынь, так как в двадцать лет Кастеллио оказывается студентом университета в Лионе и там к знанию французского и итальянского языков добавляет абсолютное владение латинским, греческим и еврейским. Позднее он присоединяет к ним немецкий язык, да и во всех других областях знаний его прилежание и эрудиция оказываются столь выдающимися, что гуманисты и теологи единодушно причислили его к самым ученым мужам своего времени. Вначале молодого студента, который под влиянием крайней нужды честно зарабатывал свой хлеб уроками, привлекли художественные искусства; так возникает ряд латинских стихов и сочинений. Но вскоре им овладевает страсть более сильная, нежели отжившая древность: он чувствует, сколь мощно влекут его новые проблемы времени. Классический гуманизм, если рассматривать его исторически, знал, по сути дела, очень короткий и славный период расцвета, всего лишь несколько десятилетий между великими эпохами Ренессанса и Реформации, Только в этот момент молодежь надеется на спасение мира с помощью обновления классиков, систематического образования; но вскоре даже самым страстным, лучшим из этого поколения начинает казаться, что снова и снова обрабатывать старые пергаменты Цицерона и Фукидида - больше занятие для стариков, низкая работа извозчика, и это в то время, когда религиозная революция, начавшись в Германии, словно лесной пожар охватывает миллионы душ. Вскоре во всех университетах больше дискутируют о старой и новой церкви, чем о Платоне и Аристотеле, вместо пандектов профессора и студенты исследуют Библию; как в более поздние времена политическая, национальная или социальная волна захлестывает всю молодежь Европы, так и в шестнадцатом веке ею овладевает неудержимая страсть размышлять, высказываться, содействовать религиозным идеям того времени. И Кастеллио захвачен ею, а решающим для его гуманной натуры становится личное переживание. Когда в Лионе он первый раз присутствует при сожжении еретиков, его до самой глубины души потрясает, с одной стороны, жестокость инквизиции, а с другой - мужественное поведение жертв. С этого дня он желает жить и бороться за новое учение, в котором он видит свободу и освобождение.
Разумеется, с того момента, как двадцатипятилетний человек внутренне решил встать на сторону Реформации, его жизнь во Франции находится в опасности. Там государство или система силой подавляют свободу вероисповедания, для тех, кто не хочет подчиняться насилию над своей совестью, существуют лишь три пути: можно открыто бороться с государственным террором и стать мучеником; этот наиболее смелый путь открытого сопротивления выбирают Беркен и Этьенн Доле, конечно, поплатившись за свой протест сожжением на костре. Или же, чтобы сохранить одновременно и внутреннюю свободу и жизнь, можно внешне подчиниться и скрывать свое собственное мнение - это прием Эразма и Рабле, которые внешне поддерживают мир с церковью и государством, чтобы, закутавшись в мантию ученого или прикрывшись колпаком шута, пускать ядовитые стрелы из-за спины, ловко избегая насилия, обманывая жестокость хитростью, на манер Одиссея. Третьим выходом остается эмиграция: попытка унести внутреннюю свободу невредимой из страны, где ее преследуют и подвергает опале, в другую землю, где она может дышать беспрепятственно. Кастеллио, прямой, но в то же время мягкий по природе, выбирает, как и Кальвин, этот самый мирный путь. Весной 1540 года, вскоре после того, как он с истерзанным сердцем наблюдал в Лионе сожжение первого протестантского мученика, он покидает свою родину, чтобы отныне стать вестником и спасителем евангелического учения.