Кастеллио направляется в Страсбург, как и большинство религиозных эмигрантов, "propter Calvinum", из-за Кальвина. Потому что с тех пор, как этот человек в предисловии к "Institutio" столь смело потребовал от Франциска I терпимости и свободы вероисповедания, он, хотя сам был еще так молод, считается среди всей французской молодежи глашатаем и знаменосцем евангелического учения. Все эти преследуемые беженцы надеются с помощью того, кто умеет формулировать требования и ставить цели, обрести цель жизни. Как ученик, и восторженный ученик - ибо свободная натура Кастеллио еще видит в Кальвине представителя духовной свободы, - Кастеллио сразу же направляется к нему в дом и в течение недели живет в студенческом приюте, который организовала в Страсбурге жена Кальвина для будущих миссионеров нового учения. Но до желанных более близких отношений в тот момент дело не дошло, потому что вскоре Кальвина отозвали для участия в соборах в Вормсе и Хагенау. Упущена возможность наладить отношения. Однако вскоре выясняется, что двадцатичетырехлетний Кастеллио уже произвел соответствующее впечатление. Ибо как только был окончательно утвержден отзыв Кальвина в Женеву, то по предложению Фареля и, без сомнения, с согласия Кальвина молодого ученого приглашают преподавателем в женевскую школу. Ему специальным решением присвоено звание ректора, даны в подчинение два сверхштатных учителя, и, помимо того, на него возложена обязанность вести проповеди в церкви в женевском приходе Вандевр, к чему он так стремился.
Кастеллио полностью оправдывает это доверие, и, кроме того, его преподавательская деятельность приносит ему особый литературный успех. Чтобы сделать изучение латыни для учеников более увлекательным, Кастеллио переводит наиболее живые эпизоды из Ветхого и Нового завета в форме латинского диалога. Вскоре небольшая книга, которая была задумана прежде всего как шпаргалка для женевских детей, станет всемирно известной, сравнимой по своему литературному и педагогическому воздействию, возможно, только с "Разговорами" Эразма. И даже столетия спустя будут перепечатывать маленькую книжку, в свет вышло не менее сорока семи изданий ее, сотни тысяч учеников выучили по ней основы своей классической латыни. И если с точки зрения гуманистических устремлений она была лишь побочным и случайным трудом, то этот латинский букварь стал все же первой книгой, благодаря которой Кастеллио выдвинулся в духовном отношении на передний план своего времени.
Но честолюбие Кастеллио стремится к более высоким целям, чем написание интересного и полезного справочника для школьников. Не для того он отошел от гуманистических дел, чтобы растрачивать свои силы и эрудицию на мелочи. Этот молодой идеалист вынашивает высокий план, который в определенной степени должен одновременно и повторить и превзойти грандиозные свершения Эразма и Лютера: он планирует не больше и не меньше, как еще один перевод всей Библии на латинский и на французский языки. И его народ, французы, должны обладать всей истиной, как мир гуманистов и немецкий мир благодаря творческой воле Эразма и Лютера. И со всей упорной и спокойной религиозностью своего существа Кастеллио принимается за эту огромную работу. Молодой ученый, который целыми днями напряженно, малооплачиваемым трудом добывает скудное пропитание для своей семьи, ночь за ночью работает над осуществлением самого священного замысла, которому он посвятит всю свою жизнь.