Стресс и патология

Известно, что у больных с сердечной недостаточностью уровень нитритов в плазме крови более высок, чем у здоровых субъектов [215]. Причина этого не выяснена. Дополнительный нитрат может возникать эндогенно, например, в результате более быстрого образования NO в сосудах или активации макрофагов. Альтернативно, большие уровни нитрата в плазме больных могут быть обусловлены предыдущим внутривенным введением больших доз нитровазодилятаторов.

Инкубация аскорбиновой кислоты с плазмой крови больных ишемической болезнью сердца приводит к выделению NO, которое уменьшается после предварительного отделения низкомолекулярных соединений с помощью гельфильтрации через сефадекс. In vitro максимальный выход NO наблюдали при взаимодействии аскорбиновой кислоты с плазмой крови больных, получивших нитратсодержащие препараты, до ее пропускания через колонку с сефадексом G-25 (рис. І-29).

Рис. І-28. Спектры поглощения дезоксигемоглобина после откачки воздуха и смешивания в сосуде Варбурга аскорбиновой кислоты (3·10^–1 М) в 0,8 мл 0,05 М натрийфосфатного буфера с 15 таблетками нитроглицерина (0,0005 мг каждая). Изменение спектров записывали через 0 (1), 0,5 (2), 1 (3), 1,5 (4), 2 (5), 3 (6), 4 (7), 24 (8) часов при 37 °C

Предполагаемый механизм взаимодействия витамина С с нитритом натрия in vitro может быть следующим:

AKH₂ + 2NO₂^- + 2H⁺ → AK + 2NO + 2H₂O,

т. е. аскорбиновая кислота восстанавливает NO₂^- в NO со стехиометрией 1: 2.

Этот процесс протекает очень эффективно, что доказано нами по образованию нитрозоНв. Гораздо менее эффективно в присутствии аскорбиновой кислоты происходит гидролиз алкилнитратов, являющихся лекарственными соединениями, судя по регистрируемому изменению поглощения в области 470 нм.

Рис. І-29. Инициируемое аскорбиновой кислотой выделение NO из плазмы больного ишемической болезнью сердца, получавшего нитритсодержащие препараты, отделенной от низкомолекулярных соединений на колонке с G-25 (2) и неотделенной (1). Кривая 3 – выделение NO из плазмы больного ИБС до лечения (без гельфильтрации через сефадекс). Концентрации в 0,05 М натрий-фосфатном буфере, рН 7,4: плазмы ~ 1,2 · 10^–4 М, аскорбиновой кислоты – 4,2 · 10^–2 М. Объем: 3,8 мл (в сосуде Варбурга), 5 мл Нв (10^–4 М)

Здесь выход NO был примерно на 2 порядка меньшим, чем для неорганического нитрита (NO₂^-). Однако в плазме крови возможны реакции обмена между тиольными соединениями, аскорбиновой кислотой и органическими нитратами, которые могут существенно ускорять процесс освобождения NO:

R – CH₂ – O – NO₂ + GSH → RCH₂ – OH + GS – NO₂

GS – NO₂ + AKH₂ → GSH + NO₂^- + AK + H⁺

Исходя из этого механизма, не исключено, что аскорбиновая кислота может потенцировать действие нитровазодилятаторов in vivo при совместном применении.

Учитывая способность аскорбиновой кислоты в аэробных условиях восстанавливать трехвалентное железо до двухвалентного и роль последнего в образовании и распаде транспортных форм NO (S-нитрозотиолы ⇔ ДНКЖ), можно допустить, что витамин С in vivo способен высвобождать фактор релаксации сосудов из эндогенного депо, например из динитрозильного комплекса железа с цистеином (ДНКЖ). Считается, что при воздействии восстановителей стабильные диамагнитные d₆ (Fe²⁺) – комплексы ДНКЖ переходят в неустойчивое состояние с парамагнитной конфигурацией железа d₇ (Fe⁺), что приводит к их распаду и высвобождению NO [10].

В организме есть и другие потенциальные NO-доноры. Это нитриты и нитраты, которые накапливаются в нем при нарушениях обменных процессов [324] или в результате избыточного поступления с пищей, питьевой водой, медикаментами. Проблема в том, как превратить временно депонируемые в организме невазоактивные нитросоединения в источник оксида азота, необходимый для купирования или профилактики стенокардии. И в этом смысле витамин С может играть самостоятельную роль [260]. При обследовании мужчин одного из районов Киева, проведенном НИИ кардиологии имени Н. Стражеско и НИИ гигиены питания (г. Киев), обнаружено, что при низком потреблении витамина С с пищей достоверно повышается частота ИБС (в 2,3 раза) и факторов риска: артериальной гипертензии (в 2,9 раза), гиперлипопротеидемии (в 2,4 раза), избыточной массы тела (в 2,8 раза) [50].

Известно, что при длительном использовании эффективность лечебного действия нитратов снижается. Добавление витамина С в дозе 1 г 3 раза в сутки предупреждает прогрессирование повышения активности тромбоцитов, отмечаемого во время развития толерантности к нитратам при их непрерывном приеме. Предполагается, что в этом случае проявляется антиоксидантное действие аскорбиновой кислоты, поскольку повышенное образование кислородных радикалов и пероксинитрита играет доминирующую роль в развитии толерантности к нитратам [106]. С другой стороны, при повышении содержания супероксида в толерантных сосудах снижается активность гуанилатциклазы. Поэтому ослабление внутриклеточной продукции цГМФ рассматривается как важный механизм развития толерантности к нитратам.