Стресс и патология

Существует гипотеза об определяющей роли витамина С в развитии диабетической ангиопатии [265]. По мнению авторов, инсулин участвует в механизмах, обеспечивающих поступление аскорбиновой кислоты в клетки некоторых тканей. При недостаточности инсулина развивается местный авитаминоз, который обусловливает появление сосудистой патологии. В свою очередь, АК, повышая освобождение оксида азота из тканевых депо, где он запасается в форме динитрозильных комплексов железа и нитрозотиолов [11], восстанавливая за счет устранения дисфункции эндотелия базальный синтез NO [174, 257], а также предотвращая его последующее разрушение супероксидными радикалами [337], очевидно, может активировать инсулиногенез в β-клетках поджелудочной железы по NO-зависимому механизму. Показано, что субстрат (аргинин) и продукт (оксид азота) NO-синтетазной реакции являются мощными индукторами биосинтеза инсулина [197, 198]. Отюда не исключено, что ангиопротекторный механизм действия АК может обусловливать потенцирование NO-составляющей антигипертензивной активности небилета, который, как и инсулин, фактически является антистрессором: первый блокирует рецепцию катехоламинов [343], а второй – их новообразование [355].

При оценке влияния различных стрессоров на продукцию NO разные авторы обнаруживали как ее увеличение, так и снижение [90]. Увеличение генерации NO, как правило, имело место при кратковременном или умеренном раздражении, а уменьшение – при хроническом повреждающем стрессе. Поэтому не исключено, что фазовый характер отмеченных сдвигов NO-синтазы отражает соответствующую динамику развития стрессорной реакции, когда в фазу напряжения и резистентности биосинтез NO повышается, а в фазу истощения – снижается [90]. Поскольку развитие сердечно-сосудистых заболеваний, включая АГ, где стресс играет важную патогенетическую роль, сопровождается снижением мощности систем генерации NO [291], сочетанное применение активаторов NO-синтазы (небилет), а также средств, увеличивающих высвобождение депонированного NO и предохраняющих только что новообразованный и отмобилизованный оксид азота от разрушения супероксидными радикалами (аскорбиновая кислота), представляется целесообразным.

Общепринято, что сосудорасширяющее действие оксида азота связано с активацией растворимой гемсодержащей гуанилатциклазы за счет образования комплекса нитрозил – гем, который является истинным активатором фермента [139], и с накоплением цГМФ. В процессе расслабления сосуда под действием цГМФ ключевую роль играют цГМФ-зависимая протеинкиназа, а также ингибирование высвобождения Са²⁺, стимуляция обратного захвата клеточного кальция и гиперполяризация мембраны за счет открытия калиевых каналов [38]. Тождественные сдвиги в мышечной ткани вызывает инсулин в физиологических концентрациях. Он увеличивает в клетках-мишенях содержание цГМФ и активирует цГМФ– зависимые реакции [241], блокирует Са²⁺-насос [294] и стимулирует обратный захват кальция митохондриями [71], вызывает гиперполяризацию скелетных мышц [361] и увеличивает транспорт внеклеточного калия в миоциты [275].

Изменение трансмембранного потенциала под влиянием инсулина происходит очень быстро – уже через 1 с после нанесения гормона на мышечное волокно [361]. В связи с этим предполагается, что гиперполяризация мембран, индуцируемая инсулином, является первым звеном в цепи последовательных сигналов, следующих от гормон-рецепторных комплексов к эффекторным системам и ведущих к монополизации регуляторных механизмов, вследствие чего развивается ареактивность клеток к конринсулярным стрессорным гормонам. Интересны результаты сравнения инсулининдуцируемых сдвигов с действием блокатора β-рецепторов адреналина – пропранолола. Оказалось, что по внешнему эффекту они практически неотличимы: инсулин полностью снимал чувствительность к адреналину, что может быть обусловлено снижением уровня цАМФ и стимуляцией входа кальция в митохондрии. Благодаря этому понижается уровень кальция в цитозоле, а его присутствие необходимо для реализации ионного эффекта при активации аденилатциклазы [71].

Исходя из того, что гормонообразование в инсулоцитах лимитируется синтезом дисульфидных связей [354], а NO является мощным катализатором образования дисульфидных мостиков [56], становятся понятными причины его инсулинотропности [64]. Сопоставляя эти факты с вышеизложенным, можно допустить, что инсулин, очевидно, способен «взять на себя» реализацию значительной доли спектра биологической активности оксида азота в том числе и в части обеспечения вазодилятации и стресслимитирующей функции NO.