Стресс и патология

При назначении небилета у здоровых лиц продемонстрировано снижение сосудистой резистентности (артериальных и венозных сосудов), что не было связано с β-блокирующим эффектом препарата, о чем свидетельствует снижение кровотока [197] после введения этим лицам ингибитора NO-синтетазы (L-NMMA). В то же время вазодилятация, вызванная введением нитропруссида натрия (донор NO), не ингибировалась с помощью L-NMMA. Последнее доказывает, что небилет вызывает вазорелаксацию, воздействуя на систему L-аргинин – NO. Механизм активации NO-синтетазы небилетом пока неизвестен, однако он не связан с блокадой β-адренорецепторов, 5-НТ_IA-рецепторов, в то же время не исключено его антиоксидантное действие на стабилизацию NO [197].

Таблица І-13.

Изменение центральной гемодинамики при лечении больных артериальной гипертензией небилетом (Н) в сочетании с аскорбиновой кислотой (АК) и тиамином (Т)

Таблица І-14.

Изменение агрегации тромбоцитов при лечении больных артериальной гипертензией небилетом (Н) в сочетании с аскорбиновой кислотой (АК) и тиамином (Т)

* Достоверные сдвиги – р < 0,05.

Главный фактор, инактивирующий NO, ограничивающий его миграцию и снижающий его концентрацию, – это супероксидный радикал О₂ [183]. В кровеносной системе увеличение продукции О₂ фагоцитирующими или эндотелиальными клетками (в период перехода от ишемии к реперфузии) провоцирует спазм. Предотвращение инактивации NO супероксидом объясняет способность супероксиддисмутазы улучшать микроциркуляцию при воспалительных процессах и нормализовать кровоток после тромбозов, вазоспазма и других нарушений кровообращения [64]. Поскольку одной из причин снижения продукции эндотелиального NO может быть усиленная генерация свободных радикалов [174], не исключено, что введение аскорбиновой кислоты, повышая мощность антиоксидантной защиты, также способно предупредить это явление. Прием антиоксидантов (витамин С) способствует восстановлению функции эндотелия и тормозит утолщение интимы сонной артерии [257], снижает деградацию NO перекисными радикалами у больных с гиперхолестеринемией [338], сахарным диабетом [337], курением [235], ишемической болезнью сердца [257] и артериальной гипертонией [321].

Кроме того, супероксид может влиять на эффективность вазодилятаторного действия NO. Двукратное повышение активных форм кислорода обнаружено в аорте кролика с интактным эндотелием при развитии толерантности к экзогенным донорам NO (нитратам) после наложения им пластыря с нитроглицерином [279]. Исходя из значения окислительного стресса в развитии толерантности к нитратам [176], обращают на себя внимание обнадеживающие результаты применения антиоксидантов для ее профилактики. В экспериментах аскорбиновая кислота полностью предупреждала развитие толерантности к нитратам на уровне эпикардиальных отделов коронарных артерий и в венозной системе [278]. При длительном применении нитратов она предупреждает развитие апрегуляции (повышение плотности рецепторов) активности тромбоцитов, проявляющейся повышением содержания внутриклеточного иона калия, стимулированного тромбином, и повышением микровязкости мембран тромбоцитов. А у больных с коронарной болезнью сердца, получавших трансдермальные пластыри с нитроглицерином, витамин С предотвращал повышение содержания в моче нитротирозина, вызываемого продукцией пероксинитрита, который является промежуточным продуктом метаболизма в организме оксида азота [108].

Являясь сильным восстановителем, аскорбиновая кислота in vitro дозозависимо усиливает выделение NO из состава NaNO_2,, нитроглицерина и крови больных ИБС, что зафиксировано с помощью реакции нитрозилирования дезоксигемоглобина, которая сопровождается характерным изменением его спектра поглощения. Это означает, что витамин С может использоваться в клинике для усиления лечебного действия NO-доноров [37].

Известно, что продукты неферментативного гликозилирования белков крови, накапливающиеся при гипергликемии, связывают NO и препятствуют нормальному функционированию механизмов ауторегуляции кровотока [151]. Предполагается, что блокирование этих механизмов окисленными липопротеинами вносит вклад в развитие гемоциркуляторных нарушений при сахарном диабете [217]. В снижении эндотелийзависимой вазодилятации участвуют усиление образования супероксидных радикалов и чрезмерная активность протеинкиназы С, что, по-видимому, также связано с гипергликемией. Реакция периферических артерий у больных инсулинзависимым сахарным диабетом на введение метахолина восстанавливается на фоне инфузии витамина С, что подтверждает роль супероксидных радикалов в нарушении функции эндотелия [339]. Инсулин восстанавливает функцию эндотелия у больных сахарным диабетом [59], причем это может происходить не без участия аскорбиновой кислоты.