Стресс и патология

Отсюда применение небилета, модулирующего генерацию NO, а через него и синтез инсулина, получает еще одно патогенетическое обоснование. То же самое относится и к аскорбиновой кислоте. В экспериментах на аллоксандиабетических крысах показано, что двухнедельное применение АК в больших дозах (1–1,5 г/кг) нормализует нарушения углеводного и липидного обмена, обусловленные дефицитом инсулина [313]. Защитное действие АК, очевидно, связано с реабилитацией инсулиногенеза через восстановление SH-групп в островках Лангерганса поджелудочной железы, заблокированных аллоксаном [81]. Инсулинотропная активность АК широко используется в терапии сосудистых нарушений, обусловленных инсулярной недостаточностью. Реакция периферических артерий у больных инсулинзависимым сахарным диабетом на введение метахолина восстанавливается на фоне инфузии витамина С, что подчеркивает, во-первых, роль супероксидных радикалов в нарушении функции эндотелия, а во-вторых, инсулиногенную составляющую в действии АК, поскольку инсулин также восстанавливает функцию эндотелия у этих больных [59].

В отличие от аскорбиновой кислоты тиамин не обладает выраженными антиоксидантными свойствами и не способен инициировать освобождение NO из депо [150]. Более того, есть данные, что он является антагонистом ацетилхолина – признанного эндогенного модулятора NO-синтазы [271]. В связи с этим потенцирование тиамином антигипертензивного действия небилета может быть обусловлено, прежде всего, бесспорной собственной инсулинотропной активностью витамина, т. е. реализуется через механизм гормонального опосредования [13].

Антиагрегационные свойства оксида азота лимитируются активацией растворимой гуанилатциклазы, новообразованием цГМФ и цГМФ-зависимым торможением накопления Са²⁺ в тромбоцитах [204]. Однако учитывая, что все циркулирующие клетки крови, в том числе тромбоциты, содержат рецепторы инсулина [91], легко допустить его участие и в дезагрегационном процессе, поскольку тромбоциты больных сахарным диабетом I типа характеризуются повышенной способностью к агрегации [139].

Считается, что антигипертензивные и антиагрегационные свойства оксида азота обусловлены в конечном итоге транзиторной цГМФ-зависимой «декальцификацией» миоцитов и тромбоцитов. Однако не исключено, что последняя в значительной степени может быть опосредована также прямым действием инсулина, способного снижать концентрацию Са²⁺ в цитозоле эффекторных клеток за счет повышения его захвата митохондриями [71], а также через увеличение обмена внутриклеточного Са²⁺ на внеклеточный Na⁺[85].

Роль гормонального опосредования становится более очевидной, если принять во внимание факты, противоречащие цГМФ-зависимому механизму антигипертензивного действия NO. Дело в том, что не все авторы разделяют мнение об цГМФ как медиаторе расслабления гладкомышечных клеток. Есть и такие, кто придерживается прямо противоположных взглядов на цГМФ как на фактор их сокращения. Первые указания на изменения в системе циклических нуклеотидов при спонтанной генетической гипертонии были получены в опытах на полосках гладкомышечных клеток сосудов, где было выявлено уменьшение содержания цАМФ в гомогенате аорты крыс SHR. В дальнейшем было показано, что у крыс SHR и у животных со стресс-формой генетической гипертензии наряду с уменьшением содержания цАМФ в гомогенате аорты наблюдается увеличение концентрации цГМФ [131]. На основании полученных данных была сформулирована гипотеза о ведущей роли нарушений системы циклических нуклеотидов (уменьшение соотношения цАМФ/цГМФ) в становлении нарушений контрактильности, реактивности и чувствительности клеток гладкой мускулатуры сосудов при артериальной гипертензии. При этом исходили из того, что в ряде случаев агенты, увеличивающие содержание цАМФ, приводят к расслаблению гладкой мускулатуры, а увеличивающие уровень цГМФ, – напротив, к ее сокращению [233].

Аналогичная гипотеза существует и в отношении сердечной мышцы, где цГМФ рассматривается как локальный медиатор возбуждения (сокращения), а цГМФ – расслабления (покоя) [249]. Ее экспериментальное подтверждение тоже не заставило ждать. Был обнаружен антагонизм в действии цГМФ и цАМФ на сердце, показано сокращающее действие цГМФ (дибутирильной формы, легко проникающей через мембрану) на мышцу подвздошной кишки [331] и препятствующее сокращению или расслабляющее действие цАМФ на мышечные препараты аорты или прямой кишки [242].

Не все ясно и в вопросе о влиянии цГМФ на функционирование Са²⁺-насоса в мышцах, поскольку одни авторы считают, что «накапливающийся цГМФ активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу, а также Са²⁺-АТ-Фазу, участвующую в дефосфорилировании легких цепей миозина, что приводит к выходу Са²⁺ из мышечных клеток и в конечном счете к вазодилятации» [139]. Другие, наоборот, утверждают, что цГМФ блокирует Са²⁺-АТФазу: «в процессе расслабления сосуда под действием цГМФ ключевую роль играют цГМФ-зависимая протеинкиназа, а также ингибирование высвобождения кальция» [38].