Иван Санин происходил из иной среды, чем Нил. Его отец владел богатым селом Язвище в пределах Волоцкого удельного княжества. Отец и три брата Ивана закончили жизнь иноками, но до того, как покинуть мир, братья служили при дворе удельного князя Бориса Волоцкого — брата великого князя Ивана III. Восьми лет от роду Иван был отдан на обучение Арсению, старцу волоцкого Крестовоздвиженского монастыря. В двадцать лет Иван вместе со своим сверстником Борисом Кутузовым надумал уйти в монастырь. Подобно Саниным, Кутузовы владели вотчинами в Волоке Ламском и принадлежали к местному служилому обществу.
Санин отправился сначала в тверской Саввин монастырь, но пробыл там недолго и перешел в Боровск к игумену Пафнутию. Главной особенностью обители Пафнутия был неустанный труд иноков. Придя в монастырь, двадцатилетний Иван (в иночестве Иосиф) встретил Пафнутия, занятого рубкой леса. Перед кончиной игумен отправился с учениками к пруду, на прорванную плотину, и учил их, «как заградити путь воде». Своей строгостью и благочестием Пафнутий снискал почтение в великокняжеской семье. Сам Иван Грозный называл его в одном ряду с Сергием и Кириллом.
В трудах и строгом послушании Иосиф провел под началом у Пафнутия восемнадцать лет. Вслед за сыном в Боровский монастырь явился отец Санина. Иосиф принял отца и пятнадцать лет ухаживал за разбитым параличом стариком, жившим в одной с ним келье.
Пафнутий Боровский умер в 1477 году, назначив своим преемником Санина. Однако Иосиф не спешил принять бразды правления обителью в свои руки. В компании старца Герасима Черного он два года странствовал по Руси, переходя из монастыря в монастырь. Иосиф скрывал свое игуменство и называл себя учеником Герасима, трудился «на черных службах». Лишь однажды, будучи в пределах Тверского великого княжества, он невольно выдал себя. На всенощной некому было читать, и Иосифу пришлось взять книги. Вскоре он увлекся чтением, и была у него «в языце чистота, и в очех быстрость, и в гласе сладость, и в чтении умиление: никто бо в те времена нигде таков явися». Изумленный игумен советовал тверскому князю не выпускать дивного чернеца из своей вотчины, и паломникам пришлось спешно бежать из Твери.
Среди русских монастырей особой славой пользовался Кирилло-Белозерский. Иосиф посетил его, когда Нил, по всей видимости, покинул Белоозеро. Объясняя свой уход, Сорский кратко упомянул о том, что сделал это «пользы ради душевныя, а не ино что». Иосиф Санин описал свои впечатления от посещения Кирилло-Белозерского монастыря в резких и откровенных выражениях: «Старейшие и большие старцы вси отбегоша от монастыря, нетерпяще зрети святого Кирилла предание попираема и отметаема». Кризис затронул как внутреннюю жизнь монастырей, так и взаимоотношения духовенства со светской властью.
В 1478 году в Кириллове произошли события, взволновавшие духовенство по всей России. Старцы Кирило-Белозерского монастыря, располагавшегося во владениях удельного князя Михаила Верейского, отказались подчиниться суду ростовского архиепископа Вассиана Рыло. В ответ на просьбу удельного князя и старцев митрополит Геронтий особой грамотой подтвердил незыблемость удельной старины. Ростовский архиепископ Вассиан Рыло обратился с жалобой к Ивану III. На созванном в Москве соборе мнения разделились. Многие иерархи протестовали против вмешательства государя в церковные дела. Но Иван III не послушал их. Он вытребовал у двоюродного дяди князя Михаила митрополичью грамоту и разорвал ее в клочья. Кириллов монастырь должен был признать власть Вассиана Рыло.
Среди монахов Кирилло-Белозерского монастыря не было единодушия. Учитель Нила Паисий Ярославов решительно встал на сторону великого князя. В том же 1478 году Иван III призвал к себе Паисия и после долгих уговоров убедил его принять пост игумена Троице-Сергиева монастыря. Старец стал влиятельной фигурой при дворе. В 1479 году он участвовал в крещении первенца Ивана III и Софьи Палеолог. Младенец получил имя Василий. То был будущий государь всея Руси.
Иосиф Санин после странствий по монастырям вернулся в Пафнутьев Боровский монастырь. Братия встретила его сдержанно. Игумен покинул обитель на два года и не подавал о себе никаких вестей. Монахи обращались к Ивану III, прося другого игумена. Государь отказал им. Пафнутьев монастырь был семейным монастырем великого князя, что открывало перед игуменом большие перспективы. Но Иосиф решил оставить Пафнутьев монастырь. Решение было связано с его религиозными установками, а также четко обозначившимися политическими симпатиями.
Познакомившись с монастырской практикой в разных княжествах и землях России, Санин пришел к выводу, что лишь строгие меры могут спасти пошатнувшееся древнее благочестие. Не надеясь исправить нрав в старинных монастырях с давно сложившимся уставом жизни, Санин пришел к мысли о необходимости основать новый монастырь, который стал бы образцом очищения монашеской жизни от разъедавшей ее ржавчины. С этой целью Иосиф решил удалиться в родные края — Волоцкий удел, где княжил Борис Васильевич, брат Ивана III.