Русская армия дважды предпринимала наступление на Казань в 1548–1550 годах, но не добилась успеха. Накануне третьего похода русские выстроили на правом берегу Волги — напротив Казани — крепость Свияжск. Напуганные военными приготовлениями царя казанцы «добили ему челом» и пустили в Казань царского вассала Шах-Али, но ему не удалось усидеть на казанском троне. В 1552 году Казанский край вновь был охвачен пламенем войны. Последнее, решающее наступление на Казань, началось движением армии А. Б. Горбатого к Свияжску. Крымские татары пытались помешать русским планам и напали на Тулу. После изгнания крымцев из южных уездов Руси московские рати двинулись на восток. В конце августа русские окружили Казань и подвергли бомбардировке ее деревянные стены. Напротив главных — Царевых — ворот они выстроили трехъярусную осадную башню, достигавшую пятнадцатиметровой высоты. Установленные на ней орудия вели по городу убийственный огонь. Минных дел мастера подвели под крепостные стены глубокие подкопы. Взрыв порохового заряда разрушил колодцы, снабжавшие город водой. 2 октября последовал общий штурм крепости. На узких и кривых улицах города произошла кровопролитная сеча. Татарская столица пала.
Когда-то Орда не препятствовала учреждению в Сарае православного епископства. Однако с середины XV века епископы Саарские (Сарайские) и Подонские перенесли свою резиденцию в Москву на Крутицы. После покорения Казани Макарий имел возможность возродить старинное православное епископство в Нижнем Поволжье, учредив Казанское архиепископство. Придавая исключительное значение христианизации края, священный собор поставил вновь назначенного архиепископа Гурия Казанского выше всех старых епископов, исключая новгородского владыку. Деньги на содержание архиепископа собирали с монастырей. Оклад владыки не уступал боярскому.
Города Казань и Астрахань были заняты крупными русскими гарнизонами. Государевы служилые люди стали главным населением этих городов. Помимо служилых людей прихожанами новой епархии стали вольные казаки, обосновавшиеся в Нижнем Поволжье до прихода царских воевод. Отправляясь в Казань, архиепископ Гурий получил наказ «всякими обычаи, как возможно, приучать ему татар к себе и приводити их любовию на крещение, а страхом их ко крещению никак не приводити». Русская церковь накопила многовековой опыт сосуществования с мусульманским миром. К тому же приведенный наказ был составлен в разгар восстания иноверцев Поволжья против русского владычества.
Судьба феодальных верхов Казани и Астрахани складывалась неодинаково. Противники Москвы подверглись преследованиям, тогда как ее сторонники удостоились милостей. Бывший Казанский хан Шах-Али получил во владение Касимовское «царство». В Касимове стояли мечеть, каменный ханский дворец, дворы мурз и служилых татар. Войско хана насчитывало более 700 всадников. Татарские царевичи получили уделы и в некоторых других городах. Посольский приказ неоднократно заявлял, что в Касимове и других мусульманских уделах «мусульманские веры люди по своему обычаю и мизгити и кишени держат, и государь их ничем от их веры не нудит и мольбищ их не рушит».
Политика в отношении казанских феодалов, решительно юпротивлявшихся Москве, была иной. Еще до казанского взятия весной 1552 года в новгородские тюрьмы были шточены взятые в плен казанские воинские люди. Как записал местный летописец, «давали диаки по монастырем татар, которые сидели в тюрмех и захотели креститись; которые не захотели креститись, ино их метали в воду». После крещения в монастырях немало «новокрещенов» получили поместья в Новгородской земле. Главный царский «изменник» — последний казанский хан Едигер, взятый в плен при штурме Казани, получил обширные владения в Звенигороде под Москвой, едва лишь согласился креститься в православную веру.
Царское правительство сделало все, чтобы создать себе прочную опору в Казанском крае. Оно объявило собственностью Дворцового приказа владения хана и мурз, уведенных в плен в Россию либо погибших во время войны и последующих восстаний. Власти стали раздавать «подрайскую» землицу русским дворянам и казанским новокрещенцам. Свою долю в казанских землях и доходах получила церковь. Однако в условиях непрекращавшихся восстаний царская администрация никогда бы не смогла удержать Нижнее Поволжье под своей властью, если бы попыталась насильственными методами навязать православие основной массе местного мусульманского населения. Церковь строила свои взаимоотношения с мусульманами Поволжья с учетом всех этих обстоятельств.