Почти все наставники и любимцы царя Ивана кончили жизнь на плахе или в ссылке. Едва ли не единственным исключением стал митрополит Макарий. Поссорившись с Сильвестром, Грозный наградил его нелестным прозвищем — поп-невежа. В митрополите Макарии царя привлекала его редкая образованность. Святитель был на пятьдесят лет старше Ивана и принадлежал к тому же поколению людей, что и отец царя. В судьбе родителей Грозного он сыграл какую-то особую роль, и все это не могло не сказаться на их взаимоотношениях. Макарий не побоялся поручить «исправление» церковных непорядков совсем молодому человеку, еще недавно поражавшему подданных своими неистовыми и безобразными выходками. Иван был увлечен новой ролью. Религиозное движение все больше захватывало его.
В марте 1553 года царь Иван тяжело занемог. Его кончины ждали со дня на день. Наследнику Ивана было несколько месяцев, и распоряжавшиеся во дворце бояре Захарьины — дядья младенца — готовились к тому, чтобы учредить регентство. Даже верные царю люди опасались возрождения в стране боярского правления. Выражая их настроения, Ф. Г. Адашев заявил, что целует крест наследнику, но не собирается служить боярам Захарьиным. Удельная княгиня Ефросинья пыталась использовать момент, чтобы усадить на трон сына Владимира. Удельные князья вызвали в Москву свои полки и с помощью родни и верных людей стали тайно перезывать бояр на службу. Много лет спустя Иван IV взялся за исправление старых летописей и составил рассказ о тайном заговоре против его власти и «мятеже» бояр в думе. Бояре якобы не захотели выполнить последнюю волю царя и отказались приносить присягу наследнику трона царевичу Дмитрию, «и бысть мятеж велик и шум и речи многия во всех боярех, а не хотят пеленичнику служити». Тенденциозность летописного рассказа заключалась не только в пристрастном изображении поведения членов Боярской думы, но и в полном умолчании о роли митрополита Макария. Глава церкви не подвергался опале и до последних дней пользовался исключительным уважением Грозного. Почему же в рассказе о событиях 1553 года имя Макария даже не было упомянуто? Это тем более удивительно, что по традиции умирающий государь поступал на попечение митрополита и духовенства, которые должны были позаботиться об устроении его души. По-видимому, болезнь царя была связана с обстоятельствами, о которых он не хотел вспоминать и о которых можно только догадываться.
Отец Ивана Василий III смертельно заболел во время охоты в окрестностях Волоколамска поздней осенью 1533 года. Не теряя времени, он велел отвезти себя в Иосифо-Волоколамский монастырь. Там государь усердно молился. После литургии больной покинул монастырь и направился в село Воробьево, куда к нему явились митрополит Даниил и несколько других иерархов. Еще будучи в Волоколамске, Василий III велел доверенному старцу Мисаилу Сукину приготовить чернеческое платье. По возвращении в Москву великий князь долго говорил с митрополитом и духовником Алексеем, «чтобы ему во иноческий образ облещиться, понеже бо давно мысль его предлежаше в чернечество». Из советников великий князь открыл свои намерения только сыну боярскому Ивану Шигоне Поджогину и дьяку Меньшому Путятину. Вскоре же Мисаил Сукин принес государю дары после тайного богослужения в Благовещенском соборе. Больной «тайно маслом свящался», «а не ведал того нихто». Прошло некоторое время, и Василий III «явственно свящался маслом». В присутствии некоторых бояр он «приим честные дары честно и прослезися, дару же и причестыя хлеб мало взем, и укропу же и кутьи и просфиры мало вкуси». Затем больному стало лучше, он призвал к себе игумена Троице-Сергиева монастыря Иоасафа и попросил его: «Помолися, отче, о земском строении и о сыне моем Иване и о моем согрешении: дал бог и великий чудотворец Сергий мне вашим молением и прошением сына Ивана… и вы молите бога… о Иване сыне и о моей жене-горлице, да чтоб еси, игумен, прочь не ездил, ни из города вон не выезжал». Простившись с женой и благословив трехлетнего наследника, государь еще раз напомнил, чтобы ему принесли чернеческое платье, и спросил, где игумен Кирилло-Белозерского монастыря, «понеже мысль его была преже того постричися у Пречистой в Кирилове монастыре». Кирилловского игумена в Москве не оказалось, и во дворец был призван троицкий игумен Иоасаф. Умирающий велел крестовому дьяку петь канон великомученицы Екатерины и «отходную повеле себе говорити».