В середине XII века последняя попытка подчинить транскаспийскую границу единой власти привела к великой трехсторонней борьбе, в которой ни один из участников не смог одержать верх. Племя шайбани объединило двадцать четыре других тюркских племени, первоначально населявших северо-западную Сибирь, в федерацию под харизматическим руководством Абул-Хайра, "не преуспевшего Дженгиз-хана", по словам Рене Гроссе. Они стали известны как узбеки, но это название, как и многие другие, применявшиеся впоследствии к сложным образованиям племенной лояльности, скрывало крайне неоднородную этническую смесь. Когда Абул-Хайр возглавил свою великую экспедицию в оазисы Аральского пограничья, его раздробленная конфедерация распалась. Отколовшиеся племена, называвшие себя казаками, что означает "люди, свободные, как птицы", выступили против него, разгромили его войска и разошлись по степи, чтобы преследовать узбеков с тыла. (Русские называли этих казаков киргизами или киргиз-кайсаками, что является корнем слова "казак", но, хотя в XVIII веке они окончательно перешли под контроль России, им удалось сохранить свое первоначальное название, и сегодня они известны как казахи). Внук Абул-Хайра, Мухаммед Шайбани, вернул узбекские богатства. Благочестивый мусульманин-суннит, хорошо образованный и наделенный лингвистическими и художественными способностями, он взял за образец легенды об Александре Македонском. Как религиозный лидер он стремился обратить в свою веру язычников-казахов и сломить власть шиитских иранцев. Как государственный строитель он стремился остановить экономический упадок, возродить искусство и преодолеть политическую раздробленность Трансоксании. К 1503 году он завоевал все крупные оазисы, после чего был убит в Мерве на границе только что укрепившейся империи Сефевидов. Но на этом борьба не закончилась.
В борьбе за пограничные территории Закаспийского региона узбеки-шайбаниды и иранцы-сафавиды в своих усилиях по созданию государства разделяли ряд сходных черт. Однако Шайбаниды были еще менее успешны, чем их соперники-сефевиды, в интеграции кочевых и оседлых культур своего царства. Часть племенной федерации оставалась сильно привязанной к кочевому образу жизни. Династы и их последователи сделали Бухару своей столицей и начали приобретать земельные владения, хотя им не удалось восстановить великие литературные и художественные традиции оазисов. Для создания жизнеспособного государства им было необходимо сохранить лояльность племен, которые поставляли им своих лучших воинов; но соплеменники также были источником нестабильности. Городские группы оставались культурно и этнически отличными от кочевого узбекского населения и даже получили другое название в местном языке. Их называли сартами - термин, который впоследствии стал применяться ко всему оседлому населению. Шайбанидские правители все чаще использовали термин "узбек" в качестве уничижительного, чтобы обозначить анархию и беспорядок, имея в виду кочевников, которых они не могли контролировать. Глубокие культурные и социальные разногласия внутри государства Шайбанидов в конечном итоге подорвали его стабильность настолько, что крупное военное поражение могло разрушить его основы.
В течение последующих 200 лет Сефевиды, Шайбани и Моголы вели трехстороннюю борьбу за пограничные территории Закаспия. Ни один из них не смог установить контроль. Проблема была привычной для строителей государств в зонах осколков. Два конфликта иллюстрируют сложность региональной, религиозной и этнической смеси на транскаспийской границе; первый произошел между узбеками и иранцами в сефевидской провинции Астарабад; второй - дальше на восток, где узбекские ханства граничили с афганскими племенными конфедерациями.