В дальнейшей истории, уже во времена внуков Гедымина, начиная с литовского князя Ягайло, ставшего польским королём после вступления в брак с наследницей польского престола красавицей Ядвигой, Литву в постоянной борьбе с Московским государством поддерживала Польша, а через неё – католический Рим. Московское государство в свою очередь опиралось на помощь Византийской империи, а потом, после ее крушения, оставалась только идеологическая поддержка восточных православных церквей. Таким образом, фронт борьбы между двумя христианскими церквами, католической и православной, проходил через противостояние двух русских государств.
На юге Руси не давали покоя хищные набеги Золотой Орды, Казанского, Крымского и Астраханского ханств. Особенность состояния этих государственных образований заключалась в неустойчивости их внутренней власти, которая переходила из рук в руки в случаях смерти или ослабления верховного правителя, а также в государственных противоречиях между ними, приводивших к междоусобным войнам. Однако появление любого внешнего противника, например в лице Московского государства, Польши или Литвы, всегда содействовало сплочению ханств и выставлению общего войска против внешнего врага. Эти особенности были поняты и использованы Иоанном III: не вступая в конфликт ни с одним из ханств, отслеживая их противоречия, он сталкивал между собой претендентов на трон, провоцировал раздоры между ханствами, использовал силу против одного из ханств лишь в крайнем случае и только в союзе с другими. Такая политика помогла ему полностью ликвидировать Золотую орду и максимально ослабить другие ханства, а самое главное – сделать их союзниками в борьбе с Литвой и Польшей. Эти принципы внешней политики были переданы и преемникам Иоанна III, что позволило в дальнейшем его внуку, Иоанну IV, окончательно ликвидировать Казанское и Астраханское ханства.