В последние годы правления Иоанна IV, правда уже без его воли, началось продвижение русских на восток в Сибирь. Инициаторами этого продвижения стали братья Строгановы Яков, Григорий, Семён и их дети, владевшие землями, дарованными им Иоанном для строительства заводов по рекам Каме и Чусовой. Эти земли подвергались постоянным набегам местных народов (черемисов, остяков и башкир), что дало братьям основание получить у царя разрешение на строительство крепостей за Уральским хребтом. Для похода за Урал был нанят отряд донского атамана Ермака с пятьюстами сорока казаками, к ним Строгановы добавили своих триста человек, и этими силами началось завоевание Сибири. (Здесь надо отметить, что Ермак считался государственным преступником, до своих сибирских подвигов он грабил караваны и царскую казну, поэтому привлечение его к походу, да ещё в качестве начальника, могло обернуться для Строгановых большими неприятностями.)
Таким образом, к 1560 году Московское царство под правлением Иоанна IV и его ближайших сподвижников (священника Сильвестора, братьев Адашевых, Курбского, Воротынского, Шереметева и других) превратилось в сильное государство, признаваемое европейскими государствами и перед которым трепетали его враги.
Надо сказать, что всё 50-летнее царствование (1533–1584) Иоанна IV историками делится на три части, из которых только средняя часть (всего 13 лет) была очень продуктивной и направлена на продолжение дел его предшественников. Третий, уже бесславный период царствования Иоанна IV, начался после смерти его первой жены Анастасии Романовны Захарьиной и продолжался целых 24 года.
В этот период царь вёл долгую бесперспективную Ливонскую войну за выход Московского государства к Балтийскому морю, одновременно отбиваясь от наскоков крымских татар на южных рубежах. Дополнительно к внешним войнам, ему пришлось бороться с внутренней оппозицией в лице могущественного боярства. В этой борьбе он вначале уничтожил своих прежних сподвижников и их родственников, приблизил к себе людей, оставшихся в народной памяти злейшими палачами (Малюта Скуратов, Басманов). Царь раздал своим любимцам земляные наделы вокруг Москвы, создав так называемую опричнину, куда попали родовые земли знати. Таким образом, путём раздробления крупных вотчин уничтожался материальный базис родовой знати, а казни и ссылки удаляли её от дворца и высших учреждений. Тем самым опричнина, как система мероприятий, была направлена против влиятельной русской аристократии и приводила к возвышению людей, полностью зависимых от царя.
Из владельцев земляных наделов Иоанн IV учредил отряды своих телохранителей-опричников, поставив их действия выше закона. Страна стала погружаться во мрак и хаос, и многое, что было достигнуто в предыдущие годы, было потеряно. В таком печальном состоянии он оставил страну Фёдору, третьему сыну от Анастасии Романовны.