При Иоанне III началось установление связей с европейскими государствами, где он проявлял себя искусным политиком, дипломатическими средствами достигая преимуществ, не жертвуя русскими обычаями и православной верой. Наглядный пример этому – женитьба на византийской принцессе Софье Палеолог, которую организовал римский папа с целью распространения католического влияния на Русь (в это время в Риме находилась семья Византийского императора Палеолога, куда она бежала после взятия Константинополя турками). Однако Софья, православная по вере, активно действовала во благо Московского государства. По её инициативе приглашались иностранные мастера, ими были построены в Кремле Грановитая палата и Успенский храм, с её подачи в Московском государстве был принят византийский герб в сочетании с московским Георгием Победоносцем, образована государственная структура с введением придворных чинов и обычаев Византийской империи. Её стараниями царский двор обрёл ту свою пышность, которую мы привыкли ассоциировать с русским самодержавием. И это поднимало авторитет Московского государства в глазах иноземцев.
Всей своей деятельностью Иоанн III заложил основы русского государства, им была построена страна со своей структурой, законами и направлением развития на два следующих века.
Василий III, сын Иоанна III, правил достаточно успешно 30 лет, продолжая дело отца, используя его методы правления. Не прекращал воевать с Литвой за возврат западных русских земель, вёл борьбу с Крымом и другими татарскими ханствами за безопасность восточных рубежей и полностью ликвидировал самостоятельность удельных княжеств, а также республик Новгорода и Пскова.
Первая жена Василия III была бесплодной, поэтому уже в конце своего царствования он развёлся с ней и женился вторично на Елене Глинской. У них родился сын Иоанн, который как старший наследник (был ещё второй сын, Юрий, на два года моложе Иоанна, он умер в 1564 году), после смерти Василия III стал властителем Московского государства под именем Иоанн IV. В то время ему было всего три года.
По завещанию отца, Иоанн IV должен был находиться под опекой матери до пятнадцатилетнего возраста, но мать умерла после четырёх лет очень строгого правления, и опекунами стали бояре, назначенные Боярской думой. Восемь лет их опекунства прошли в борьбе между ними за власть, что, помимо жёсткости его матери, наложило отпечаток на характер Иоанна IV.
В 1547 году Иоанн IV был венчан на царство и стал первым русским царём. Венчание было совмещено со свадьбой на Анастасии Романовне Захарьиной. Уже в ранге царя им был обновлён ряд уголовных законов и выпущен Судебник, по его же инициативе в 1551 году был проведён собор русских церковных святителей (так называемый Стоглав), который определил нравственные нормы жизни русского народа и правила благочинного поведения духовенства.
В этот же период царствования Иоанна IV впервые были предприняты попытки, направленные на просвещение русского народа: было предложено учредить народные училища в Москве и других городах, набрать в Германии для царской службы мастеров: ремесленников, художников, лекарей и других учёных мужей. К сожалению, эти благие желания не реализовались из-за противодействия Ливонии, которая не пропустила через свои границы собранных людей. Было также принято решение о создании отечественных типографий. По преданию, в 1553 году появилась типография, однако информации об её работе не сохранилось, поэтому считается, что первая типография на Руси была создана под руководством дьякона Ивана Фёдорова и Петра Тимофеева Мстиславца только в 1564 году.
Много времени и сил уделялось созданию русского войска на основе двух составляющих: постоянной части, стрельцов, и так называемой земельной, собираемой в случае необходимости. Для этого боярам, дворянам, их детям под обязанности выводить в поле по требованию царя своих вооружённых людей были розданы земли в радиусе 60–70 вёрст от Москвы. В результате под ружьё можно было поставить до 300 тысяч человек. Это позволило добиться внушительных военных побед: были завоёваны Казань и Астрахань (соответственно ликвидированы Казанское и Астраханское ханства), существенно, до безопасных пределов, было ослаблено Крымское ханство. Велась очень успешная война с Литвой, Польшей, Швецией, Ливонией, части их восточных территорий были присоединены к Руси. Что примечательно, эти войны Московское государство вело в союзе с Данией и Пруссией. Дипломатическим успехом Иоанна IV было и установление союза с запорожскими казаками, что помогло в борьбе с татарами и поляками.