Никто из Шереметевых не входил в опричнину, но, учитывая отношение Грозного к боярству, легко представить, что царский гнев их не миновал. Известно, что Никита Васильевич был удавлен по приказу царя. Иван Большой Васильевич, несмотря на то, что во время тяжелой болезни царя требовал немедленной присяги его сыну – младенцу Дмитрию, был ранен в сражении с Девлет-Гиреем, участвовал в Ливонской войне, не раз впоследствии испытает на себе царский гнев, будет посажен в темницу, куда к нему, по словам Андрея Курбского, приходил царь, а в конце жизни примет постриг в Кирилло-Белозерском монастыре с именем Ионы. Он будет упомянут в послании Ивана IV игумену монастыря. Курбский считал, что Шереметева «уморили в монастыре по приказу царя». Во время опричнины Иван Васильевич служил земщине. В 1567 году «ведал Москву»…
В историю царствования Ивана IV вошла и Елена Ивановна Шереметева. Она была третьей женой старшего сына Ивана IV – царевича Ивана Ивановича. Елена Ивановна невольно послужила причиной его смерти. Как говорит предание, однажды Иван Грозный неожиданной войдя в покои к снохе, застал ее одетой в «нижнее платье», и, «впав в гнев», ударил ее. Царевич заступился за жену, которая ждала ребенка. Царь ударил сына посохом, и через несколько дней царевич скончался.
Не менее трагично сложилась судьба Петра Никитича Шереметева. Во время свадьбы Ивана IV с Марией Нагой он был «мовником». Не меньшим доверием он пользовался и у царя Бориса Годунова: принимал участие в церемонии встречи датского принца, нареченного жениха царевны Ксении. При Василии Шуйском Шереметев получил сан боярина, но принял участие в заговоре против царя и был отправлен в почетную ссылку на воеводство в Псков. Когда город восстал против Шуйского, Шереметева посадили в тюрьму. Он отказался целовать крест новому самозванцу, Лжедмитрию II, и 13 июня 1609 г. был убит в тюрьме.
Шереметевы всегда находились в центре событий. В течение второй половины XVII века Россия старалась урегулировать отношения одновременно с Польшей, Турцией и ее вассалом – Крымским ханством. Двадцать один год провел в крымском плену Василий Борисович Шереметев. Несмотря на перемирие, заключенное с Речью Посполитой, он был выдан поляками татарам. Вернувшись из плена, боярин вскоре заболел и скончался.
Век XVIII во многом начинается именем Бориса Петровича Шереметева. Начав карьеру в 1665 году комнатным стольником, в 1686 году он принимает участие в подписании «вечного мира» с Польшей. Участвует в заграничных путешествиях в 1697–1699 годах; на Мальте становится кавалером Мальтийского ордена. Ему принадлежит слава первого победителя шведов при мызе Эрестфер в 1702 году и заслуженная любовь солдат, сложивших о нем не одну песню. В 1706 году он становится первым русским графом, с этого времени в России начинается род графов Шереметевых, ими становятся потомки фельдмаршала. Оставили след в истории и братья Бориса Петровича – Василий и Владимир. Они обучались морскому делу в Италии и стояли у истоков становление регулярной армии в России. Но ни карьера, ни государевы пожалования не заслоняли для Шереметевых чувства чести и долга. Ни один из них не поставил свою подпись под смертным приговором царевичу Алексею.
Граф Петр Борисович Шереметев с 1762 года состоял в звании обер-камергера и являлся автором «Устава о должностях и преимуществах обер-камергера». В 1767 году он участвовал в работе комиссии по составлению нового Уложения. В 1780 году стал предводителем московского дворянства. Прославился устройством летней загородной увеселительной резиденции в Кусково, а также тем, что собрал и в 1774 году издал бумаги своего отца, фельдмаршала Бориса Петровича Шереметева. «Добрый гражданин» – так назвал его в надгробном слове московский метрополит Платон.
Внук военачальника – граф Николай Петрович Шереметев – вошел в историю как известный меценат, одаренный музыкант-виолончелист, поднявший шереметевский крепостной театр на небывалую высоту. В 1792 году он заложил в Москве Странноприимный дом (строительство закончено в 1810 году). Продолжая благотворительную деятельность, в 1806 году основал в Петербурге Невскую богадельню. Известен он и романтической историей женитьбы (1801 год) на крепостной актрисе Прасковье Ивановне Ковалевой-Жемчуговой.
Родовым качеством Шереметевых была воинская доблесть. В Бородинском сражении участвовал граф Николай Алексеевич; тогда же «был ранен саблей в лицо» Сергей Васильевич Шереметев. В Крымской войне принимали участие Василий Сергеевич, Сергей Сергеевич и Борис Сергеевич Шереметевы. В русско-турецкой войне 1877–1878 годов в составе Рущукского отряда был граф Сергей Дмитриевич Шереметев.