В этом путешествии Стридонца сопровождали друзья по аквилейскому кружку: Иннокентий, Никей, Илиодор, Ива, Евагрий (последний, впрочем, шел с ним лишь до родной Антиохии). Свое странствие они совершали через Фракию (с заходом в Афины), Вифинию, Понт, Галатию, Каппадокию и Киликию. Тягости дальней дороги, соединенные с аскетическими подвигами, подорвали силы благочестивых паломников. Когда они достигли Антиохии, где нашли радушный прием и приют у Евагрия, то Иероним заболел, а Иннокентий и Ива скончались.
По выздоровлении Иероним продолжает начатые в Трире занятия по изучению Священного Писания. Для этого он посещает беседы с епископом Лаодикийским Аполлинарием. Позднее Иероним принимает решение посвятить себя отшельничеству (именно отшельничеству, а не монашеству, практиковавшемуся до этого). К такому поступку его подтолкнуло видение и встреча со святым монахом Малхом, о котором впоследствии он написал сочинение «Жизнь Малха». В начале 375 года Иероним без оставшихся друзей перебирается в знаменитую «сирийскую Фиваиду» — Халкидонскую пустыню (в Сирии), где пробыл, с перерывом на отъезд в Антиохию в 377 году, без малого пять лет.
В пустыне блаженный Иероним посвятил себя изучению Священного Писания, пользуясь для этого книгами из собственной библиотеки и библиотеки живших в Антиохии друзей, главным образом Евагрия. В это же время под руководством одного обращенного иудея он начал изучение еврейского языка. В Халкидской пустыне он также ведет и активную переписку со своими близкими, знакомыми и врагами, которую использует как средство горячего призыва к аскетическим подвигам и как теоретическую полемику.
В 379 году Иероним покидает пустыню и прибывает в Константинополь. Там он знакомится со многими видными церковными деятелями, прежде всего с Григорием Назианзином и Григорием Нисским. Иероним работает над своими сочинениями, трудится в христианской среде. В Константинополе Иероним принял участие в состоявшемся в мае–июле 381 года II Вселенском соборе, причем являлся там одной из ключевых фигур. Он был секретарем собора и огласителем исповедания веры, которое было направленно против ереси Аполлинария.
По призыву папы Дамаса Иероним вернулся в Рим, где стал секретарем римского понтифика. Дамас высоко ценил Иеронима за исключительную начитанность и компетентность в вопросах библейской экзегезы, и именно по этой причине папа поручает ему осуществить перевод Библии.
В 384 году после смерти Дамаса, блаж. Иероним вынужденно покидает Вечный город и отплывает на Восток с намерением посетить Святую землю. На пути туда он останавливался на острове Кипр, где гостил у епископа Саламинского, святого Епифания, и в Антиохии, под радушным кровом епископа Павлина. Из Антиохии через Тир и Кесарию Иероним вместе с товарищами добрался до Иерусалима. После долгих и впечатляющих странствий было принято решение остановиться в Вифлееме, куда они прибыли осенью 386 года. Одной из спутниц Иеронима, Павлой, была предпринята постройка монастырей — женского и мужского, в последнем настоятелем стал Иероним, а в первом — Павла. Ею затем было построено еще два женских монастыря. Широкая и щедрая благотворительность в скором времени истощила богатые личные средства Павлы, поэтому Иероним в целях поддержки монастыря вынужден был отправить в Далмацию своего брата Павлиниана с поручением продать все наследство.
Эти годы были самыми плодотворными в жизни Иеронима. О его активности как проповедника и наставника свидетельствует его литературное наследие с самым широким спектром затрагиваемых в нем вопросов.
Последние годы жизни Иеронима были горестными. В 404 году умерла Павла. Он тяжело переживает эту утрату и посвящает умершей трогательную эпитафию. Он испытывает глубокое потрясение при известии о нашествии в Италию готов, захвативших в 410 году Рим. «Рим осажден. Мне не хватает голоса. Я диктую, и рыдания прерывают мои слова. Он захвачен, город, который властвовал над вселенной». Беда следует за бедой. В 416 году шайка хулиганствующих монахов, приспешников Пелагия, нападает на монастырь Иеронима, и лишь чудом ему удается спастись. Смерть застигает Иеронима в тот момент, когда он увлеченно работал над «Толкованиями на Иеремию».
По словам Проспера Аквитанского, учитель церкви скончался 30 сентября 420 года. В 642 году мощи блаженного Иеронима были перенесены из Вифлеема в Рим и положены в церкви Санта-Мария Маджиоре, где они сейчас — неизвестно. Осталась лишь рука, хранящаяся в церкви его имени близ площади Фарнезе.