– Честно говоря, я о нем раньше и не слышал, – сказал мне Гэри Ландрет, научный руководитель Пейдж Крамер. – Да и среди онкологов о нем нет единодушного мнения, поскольку никто по-настоящему не понимает, что он делает при Т-клеточной лимфоме.
Но как же лекарство от рака действует при болезни Альцгеймера? Мне это было непонятно, и я продолжал копать.
Оказалось, что интерес Пейдж Крамер вызвала способность этого лекарства затрагивать самые потаенные струны нейронной химии. Внутри каждой клетки находятся гены, которые активируются особым классом белков – факторами транскрипции. Эти белки физически связаны с ДНК и перемещаются по ее волокнам, будто бантики по шнурку. В результате получается почти точная копия гена – РНК, которая после функционирует как белок. Таким образом, бексаротен, усиливая фактор транскрипции
Однако Крамер заинтересовалась рецептором ретиноидов
Но если и в самом деле удастся модифицировать
Тогда Крамер совершила неожиданный, хотя и самый заурядный на первый взгляд поступок. Она уговорила коллегу-врача выписать рецепт, дошла до ближайшей аптеки и купила там потенциальное лекарство от болезни Альцгеймера.
– Это не совсем законно, – сказала мне Пейдж по телефону, – но я была наивной юной аспиранткой и хотела испытать все.
Вернувшись в лабораторию, Пейдж раздробила таблетки от рака и раздала их своим мышам. Через несколько часов уровень бета-амилоида у мышей упал на 25 %. Через 72 часа – на 50 %: беспрецедентный результат. Пейдж Крамер пронаблюдала это у трансгенных мышей с мутациями Кэрол Дженнингс и Виктории Хантли одновременно, а также у трансгенных мышей, у которых была особенно быстрая и агрессивная форма болезни Альцгеймера.
Кроме того, Крамер детально наблюдала поведение мышей в течение следующих трех дней и отметила, что они устраивают гнезда, как раньше. Обычно лабораторным мышам дают кусочки прессованного картона, который они пережевывают и рвут, а потом выстилают обрывками гнезда. Трансгенные альцгеймеровские мыши теряют эту способность – примерно как люди при болезни Альцгеймера разучиваются самостоятельно одеваться, – но мышки Пейдж внезапно вспомнили, как делать гнезда.
Кроме того, мыши, которым давали бексаротен, намного опережали своих больных товарок при прохождении лабиринтов и по результатам других тестов на память. В числе прочих тестов было и так называемое контекстуальное обусловливание страха: мышь получает стимул (обычно громкий звук), за которым следует неприятное ощущение (обычно легкий удар током в лапку), отчего она вынуждена вырабатывать стереотипную поведенческую реакцию – в ответ на звук застывает, будто статуя. Да, жестоко, зато очень информативно. Страх, пожалуй, сильнее всех эмоций связан с памятью. Если ты чего-то испугался, то надолго это запомнишь. Кроме того, страх – это необходимый инструмент эволюции: организмы быстро выучивают, чего надо бояться, и соответственно реагируют, едва завидев страшный предмет. В двадцатые годы прошлого века это было продемонстрировано в ходе страшного эксперимента с маленьким ребенком. Эксперимент «Маленький Альберт» провели американские психологи Джон Уотсон и Розали Райнер. Они приучили девятимесячного младенца связывать громкий грохот с видом белой крысы. После этого Альберт цепенел от страха, когда видел что-то, хоть отдаленно напоминающее белую крысу, – белую собаку, белую шубу, белую бороду маски Санта-Клауса. Воспоминание об испуге накрепко въелось в его память.
В мозге обусловливание страха управляется древним механизмом взаимодействия между гиппокампом и соседней областью – мозжечковой миндалиной. Крамер решила, что это отличная возможность проверить, насколько глубоко бексаротен воздействует на память: здоровая реакция страха основана на здоровье гиппокампа.