20 декабря 1658 года в Валиесаре было подписано трёхлетнее перемирие со Швецией, по которому Россия сохраняла все завоевания в Прибалтике и фактически получала выход к морю. Царь был очень доволен: теперь ему ничего не мешало бороться с Польшей за Украину. Однако торжествовал он недолго. В 1660 году умер шведский король Карл X, а его наследнику условия перемирия не нравились. Россия опять оказалась под угрозой войны на два фронта, и царь приказал спешно заключить мир на любых условиях, отказавшись от всех завоеваний и даже соглашаясь выплатить денежную компенсацию. Все усилия Ордина-Нащокина пошли прахом. Он попросил царя освободить его от участия в новых переговорах, и позорный Кардисский мир со Швецией подписал боярин Прозоровский.
Ордин-Нащокин продолжал убеждать царя, что завоевание Прибалтики важнее присоединения Украины, однако Алексей Михайлович считал по-иному. И «бросил» своего лучшего дипломата на переговоры с Польшей. Пять лет с переменным успехом Россия и Речь Посполитая пытались договориться о будущем Украины и её границах. Наконец 9 февраля 1667 года великий и полномочный посол Афанасий Ордин-Нащокин подписал в деревне Андрусово под Смоленском перемирие сроком на 13 с половиной лет, по которому России передавались Смоленск, Чернигов и вся Левобережная Украина. По предложению Афанасия Лаврентьевича русские дипломаты с объявительными грамотами об этом перемирии отправились в Англию, Бранденбург, Голландию, Данию, Испанию, Персию, Турцию, Францию, Швецию и Крым. С собой послы везли также предложения государям этих стран о дружбе и мире с Россией.
Царь пожаловал Ордину-Нащокину чины ближнего боярина и дворецкого, отдал под его начало Посольский приказ. Летом 1667 года Афанасий Лаврентьевич получил титул «Царственные большие печати и государственных великих посольских дел оберегателя», то есть, говоря по-европейски, канцлера. В его ведении также находились Смоленский разряд, Малороссийский приказ, чети Новгородская, Галицкая и Владимирская и некоторые другие приказы. Ордин-Нащокин стал фактическим главой правительства и вторым человеком в Московском государстве.
Свалившейся на него властью он пользовался умело, чётко наладив работу Посольского приказа. Ко многим европейским дворам были отправлены постоянные представители, например, в Варшаву поехал дьяк Василий Тяпкин «для бытия тамо навсегда резидентом». Не забывал новый глава МИДа и про Восток: в Хиву, Бухару и Индию были направлены посольства. Сведения, полученные от собственных дипломатов, а также другую зарубежную информацию в Посольском приказе анализировали, структурировали и излагали на страницах рукописного бюллетеня «Куранты», издававшегося в единственном экземпляре, – предшественнике типографских газет.
Одним из первых начинаний канцлера было составление Новоторгового устава, определившего основы внешнеэкономической деятельности Российского государства. Документ носил явно протекционистский характер. Отменялись внутренние пошлины и многочисленные сборы для русских купцов, зато для иностранцев пошлины повышались почти в четыре раза. Кроме того, заезжие купцы должны были платить сборы золотом и ефимками, на которые государство устанавливало специально заниженный курс. Полученную таким образом дешёвую иностранную звонкую монету перечеканивали в Москве, отчего казна получала до 30 % прибыли. Ордин-Нащокин заботился и о развитии отечественной промышленности, он всячески поддерживал зарождавшиеся металлургические, стекольные, кожевенные и другие предприятия. Он считал полезным перенимать западный опыт, утверждая, что «доброму не стыдно навыкать и со стороны, даже у своих врагов», и активно зазывал иностранных специалистов для обучения русских коллег. Находившаяся в Москве Немецкая слобода начала быстро расти именно при Ордине-Нащокине.
Канцлер пытался реформировать архаичную русскую армию по европейскому образцу. Он ратовал за сокращение дворянского ополчения, увеличение количества стрелецких полков, активно зазывал на русскую службу иноземных офицеров. Революционным было его предложение ввести в России рекрутскую систему комплектования войск. Попытки реформ предпринимались и в гражданской сфере: Ордин-Нащокин старался ограничить власть самодуров-воевод, создать городское самоуправление.
Ещё в конце 1650-х годов Афанасий Лаврентьевич хотел заложить на Северной Двине корабельные верфи. Тогда этот проект не был поддержан царём. Реальные действия для основания русского флота удалось предпринять только в 1669 году. По указу Алексея Михайловича на Оке под руководством голландского мастера Ламберта Гельта построили трёхмачтовый пинас «Орёл». Общий надзор за корабельным проектом осуществлял Ордин-Нащокин. Правда, семь футов воды под килем «Орлу» испытать не удалось: всего через год непонятную заморскую штуковину спалили разинцы.